李文斌教授：破局神经肿瘤“手术至上论”，开创综合治疗新时代

“如果忽略密集交错的血管与神经，人类脑组织的颜色与性状就像一块半球形的豆腐，而脑胶质瘤患者的病灶则多呈暗红色、暗灰色。脑胶质瘤切除术就像用吸引器从‘豆腐’中吸除颜色略有不同的部分，难度可想而知。”每当谈到神经外科手术，首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤综合治疗中心主任李文斌教授的眼睛都会亮起来。他说，能否在最大限度切除肿瘤的同时，最大程度保留患者神经功能，是衡量一名神经外科医生水平的重要标准。

时间回到1999年初，年仅29岁的李文斌放弃了广州市某三甲医院脑外科副主任的职位，前往美国宾夕法尼亚大学医学院深造，后担任美国莫菲特(国家)癌症中心及研究所实验治疗科副研究员，对神经系统恶性肿瘤综合治疗、靶向治疗、免疫治疗等开展了一系列研究。然而，神经外科医生出身的他，心里一直装着一把手术刀。反复权衡，李文斌最终在2005年回到祖国，回到了心心念念的手术台旁。

然而，在李文斌留美的那段时间里，我国神经外科事业有了突飞猛进的发展：“我惊讶地发现，‘封刀’多年，我的手术技术不仅跟不上我这一代人了，连我的学生都跟不上了。”

短暂的失落后，一个想法在李文斌脑海中逐渐清晰起来：能不能在国内开展针对中枢神经恶性肿瘤的药物临床试验，从而提高治疗效果呢？答案是肯定的。

李文斌 教授

聚焦创新药物研究，让药物临床试验变得“很有意思”

“手术、放疗、化疗是中枢神经恶性肿瘤治疗的三大基石。”李文斌表示，以脑胶质瘤为代表的中枢神经恶性肿瘤是除脑血管病、颅脑损伤、感染以外最常见的中枢神经系统疾患，具有较高的致残率和致死率，预后较差。近年来，神经外科手术技术得到了突飞猛进的发展，放疗技术也得到了大幅提高，但患者生存期并没有明显改观。“目前，国际上胶质母细胞瘤（GBM）中位生存期仍是14.6个月，这个数字十几年都没有改变。这说明在脑胶质瘤化疗领域，新药的研发严重滞后。”

李文斌介绍，自2005年替莫唑胺上市以来，就很少有脑胶质瘤特效药物出现。2009年，靶向药物贝伐珠单抗被批准用于脑胶质瘤的治疗，曾一度轰动了学界，但随后的大量临床研究证实，其只会为患者生存质量带来一些好处，对患者总生存期（OS）影响不大。

2008年，李文斌来到首都医科大学附属北京世纪坛医院，带领团队成立了国内最早的脑胶质瘤科，从事脑胶质瘤及其他神经肿瘤的综合治疗和临床试验研究。他坚信，创新药物研发是脑胶质瘤综合治疗中最可能产生突破的方向。

然而，彼时的神经外科仍秉持着“手术至上论”，对药物治疗并不重视。“当时，一位知名教授问我：李主任，你做这个（药物临床试验）有什么意思啊？我对他说：我认为，药物临床试验的‘意思’不比做手术差。”

万事开头难，除同行的质疑，科室的规模也极大地限制了学科的发展。回忆建科时的艰辛，李文斌仍记忆犹新：“当时，医院只给了脑胶质瘤科2张床位，后来又增加到4张，但往后便再无床位。”面对困难，李文斌决定：把主任办公室和医生办公室统统改造成病房，让医生们到隔壁科办公室交班，就这样将病床数增加到了十几张。

病床多了，患者也迅速多了起来。院领导不仅看到了脑胶质瘤科的发展潜力，更被李文斌的决心打动：“后来，院领导不仅把主任办公室和医生办公室‘还’给了我们，还将病床数增加到了20张，科室也自此驶入了高速发展的‘快车道’。”李文斌介绍，2017年，脑胶质瘤科接诊了1500余例次脑胶质瘤患者，床位更是一度增加到了27张，科室绩效位居全院第一。

从两项国家‘十三五’新药创制科技重大专项Ⅰ期临床试验，到汇聚中美两国脑肿瘤顶尖专家的“全球脑胶质瘤适应症临床创新试验体系”中国区项目启动，再到国家和北京市医学科技进步奖，李文斌对于颅内恶性肿瘤化疗和相关药物的临床研究取得了丰硕成果，也让越来越多的神外专家发现药物治疗“很有意思”。

携手民族医药企业，化解脑胶质瘤患者“燃眉之急”

和肿瘤药物打了30多年交道，也给李文斌留下了很多难忘的回忆。2011年前后，李文斌开始使用替尼泊苷（VM26）联合顺铂（DDP）作为二线化疗药物治疗恶性胶质瘤，发表了题为《VM26和DDP联合化疗对复发高级别脑胶质瘤的治疗体会》的文章。同时，他还尝试将VM26用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗。

“作为一种鬼臼毒素衍生物，VM26最大的优势在于其脂溶性高，分子量小，易透过血脑屏障，在临床上具有应用广泛、操作简单方便、价格低廉等优点，是治疗中枢系统恶性肿瘤、淋巴瘤、噬血细胞综合征及急性淋巴白血病的代表性药物之一，其疗效得到临床医生广泛认可。”李文斌介绍，尽管美国国立综合癌症网络（NCCN）指南每年都有更新，但直到最新版本，仍推荐以泊类作为脑胶质瘤基础化疗方案。

遗憾的是，由于种种原因，替尼泊苷原研药在2017年退出了中国市场，患者面临“无药可用”的窘境，广大肿瘤科临床专家万分焦急。为解燃眉之急，李文斌尝试使用依托泊苷（VP16）和盐酸尼莫司汀（ACNU）作为替代药物对患者进行治疗。但临床实践证明，这两种替代药物都存在明显短板：“要么是副作用太大，要么是价格昂贵，患者无力承担。可以说，我们一直没有找到VM26的完美替代品。”

一次偶然的机会，李文斌见到了华润双鹤药业股份有限公司副总裁陆文超，抱着试一试的心态，他对陆文超说：VM26对脑胶质瘤患者确实有效，但目前其原研药断供，很多患者面临断药的窘境。你们能不能复产VM26，给医生多一种选择，为患者带来福音？“陆总爽快地答应了下来，他对我说：双鹤药业作为一家创立于太行山革命根据地的民族药企，有责任、有义务为临床、为广大患者的福祉做一些贡献。”

很快，一批紧急生产的“救命药”便走下了生产线，走上了临床。5年后的今天，李文斌仍记得当时的感动：“作为一名临床医生，我没想到自己的一个建议能让一家药企挺身而出，不计成本地重启生产线，将药物送到我们手边。”他感慨道，在对抗肿瘤的漫漫征途中，只有医生和医药企业共同努力，才能让患者得到最大的获益。

首创综合治疗中心，让“新老朋友”共筑“健康中国”

2018年4月，李文斌调任首都医科大学附属北京天坛医院神经肿瘤综合病区主任。医院为他提供了优厚的条件：不仅允许他带领团队加盟，更成立了国内首个神经肿瘤综合治疗病区。“可以说，近年来我取得的一切成就，都与天坛医院领导的大力支持和神经肿瘤强势学科的支撑是分不开的。”

巨大的支持也带来了科室快速的发展，在李文斌的带领下，2019年，天坛医院神经肿瘤科获评北京市重点发展学科，年诊疗量迅速增长至2000余例次，其中大部分是复发脑胶质瘤患者；2020年底，国内第一个以神经肿瘤综合治疗为特色的肿瘤中心——天坛医院肿瘤综合治疗中心挂牌成立，中心以研究型病房为重要组成部分，这意味着患者不仅可以获得更多参与新药临床试验的机会，能受益于国际多中心合作，获得国际远程会诊的机会。“最近几年，我们基本是‘一年一个变化’。”李文斌自豪地说。

“目前，国内一半以上的脑肿瘤创新药物临床试验都是由我们中心牵头的！”李文斌介绍，成立一年多来，中心以神经系统原发肿瘤和继发肿瘤为起点，整合跨学科、跨系统优势团队，进行肿瘤药物临床试验研究、脑胶质瘤的靶向与免疫治疗、原发中枢淋巴瘤的发病机制与靶向治疗、肺癌脑转移的综合治疗和肿瘤学大数据研究，为患者供应个体化的精准治疗。并开展绿原酸、和厚朴酚等新药临床试验20余项。“其中一些新药已在临床试验中展现出良好的数据，相信在不久的将来，就会应用于临床，为患者带来获益。”

如今，李文斌早已把创新药当做一生的事业，但他也没有忘记曾帮助他解决VM26断供危急、也帮助许许多多脑胶质瘤患者重拾希望的“老朋友”。2022年3月，在“抗瘤相邦 共铸希望”血脑共话中枢神经系统与血液肿瘤MDT高峰论坛暨华润双鹤肿瘤产品上市会上，李文斌牵头的“替尼泊苷治疗中枢系统淋巴瘤临床研究项目、替尼泊苷治疗复发胶质母细胞瘤临床研究项目”正式启动。他表示，希望通过开展关于替尼泊苷相关的临床研究，能够探索该药物在中枢神经系统淋巴瘤、复发GBM方面的新进展，能够给更多临床患者带来生命的延续，给临床医生带来更多的选择。“希望通过医生与制药企业的共同努力，能够为‘健康中国’做出更大的贡献。”