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通过阻断复制来阻止感冒病毒的死亡

2020-02-06 11:47:55 • 来源：

普通感冒病毒(及其更致命的近亲，引起脊髓灰质炎和急性弛缓性脊髓炎的病毒)可能已经遇到了它的报应。在最近发表于2019年9月16日的《自然微生物学》杂志上的一项研究中，科学家们报告了一种可能成功的新方法，可以阻止感冒病毒在人体细胞内复制——通过阻断对这一过程至关重要的蛋白质的形成。这完全抑制了病毒在小鼠和人类肺细胞中的复制，并将鼓励研发一种可以在人类身上测试的药物。

普通的感冒很少会带来更多的不便，但这可能是日常活动的严重障碍。另一方面，对有哮喘倾向的人来说，感冒会引发哮喘。某些其他肠道病毒也会通过神经通路传播到大脑而导致瘫痪。

大多数感冒是由一种叫鼻病毒的病毒引起的，它属于肠道病毒家族，也含有小儿麻痹症病毒。大约有160种鼻病毒。到目前为止，普通的感冒疫苗是不可能的，因为它们改变了周围基因的方式，要么是诱导抗生素耐药性，要么是将病毒从巡逻的免疫细胞中屏蔽掉。这导致了策略的改变——新的方法不是针对病毒本身，而是对付包藏病毒的宿主细胞，使其不受欢迎。

这种策略利用了所有病毒的弱点——由于它们的基因柜内空无一物，它们无法自行复制。相反，当它们想要复制时，它们基本上劫持了宿主细胞的基因组，接管了细胞机制，大量复制自己，而不是服务于宿主细胞的功能。病毒解剖中这个基本的洞是科学家们仍然不能确定这些是否是活粒子的根本原因。

在目前的实验中，保护宿主细胞的尝试是从基因编辑开始的，使用一种特殊的工具来切断转录生成新细胞指令的基因。然后，他们将这些改造过的细胞暴露在多种肠道病毒中，包括鼻病毒和类似脊髓灰质炎病毒的麻痹病毒。令他们满意的是，他们发现，一个编码肌动蛋白组氨酸甲基转移酶的基因失活，通过阻止病毒RNA基因组的复制，完全消除了病毒在细胞内的复制。

在下一步，他们制造了基因敲除小鼠，这些小鼠缺乏这种蛋白质的基因。当这些老鼠接触病毒时，它们表现出100%的保护。从历史上看，这些老鼠应该永远死掉!

它们不仅在病毒感染后存活了下来，还表现出病毒复制的大幅下降和对病毒感染的极强保护。这些细胞中不产生的酶是形成强壮的细胞骨架所必需的，细胞骨架是一种复杂的支撑纤维，将细胞的各个部分固定在适当的位置。

肌动蛋白组氨酸甲基转移酶的SETD3结构域对于肠病毒RNA利用宿主细胞机制进行自我复制至关重要。这个结构域被发现与一种病毒蛋白，一种叫做2A蛋白酶的酶相互作用，以一种特定的方式存在于许多肠病毒中。参与这一相互作用的氨基酸残基在本研究中也得到了鉴定。

一个允许2A蛋白酶分裂蛋白质但阻止其与SETD3相互作用的突变严重影响了RNA的复制。因此，病毒2A蛋白酶似乎在病毒复制中发挥的作用远远超过了切割蛋白质。缺乏一个完整的SETD3结构域，蛋白酶可以与之相互作用，因此肠病毒复制是必须的。

由于基因改造人类并不是应对普通感冒的可行方法，科学家们现在正在探索化学途径，以找出一种能在短时间内阻止这种蛋白质合成的药物，从而抵御感冒。研究人员Jan Carette说:“我们已经确定了一个所有肠道病毒和鼻病毒都需要和依赖的理想靶点。没有这些，病毒就真的没有机会了。第二步是找到一种化学物质来模拟这种基因缺失。“进一步的研究还将着眼于这种蛋白质如何通过靶向作用的确切位置来影响病毒复制。”

病毒学家Jonathan Ball在评论中说:“以这些宿主蛋白为靶点的治疗可能克服病毒突变——这是开发有效的广泛有效抗病毒药物的主要障碍之一。”但当然，病毒的适应能力很强，可以想象，即使是针对宿主的治疗也可能无法让它们长期处于困境。”

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