发表在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上的一项新研究报告了一种新方法，通过这种新方法，可以快速识别出一种名为细胞毒性T细胞(cytotoxic T cells)的抗肿瘤药物。这可能有助于治疗大量的癌症，因为它们能够抑制T细胞的抗肿瘤活性。

细胞毒性T细胞是病毒感染细胞和癌细胞的主要免疫细胞杀手。这种方法不仅能使衰竭的T细胞恢复抗癌功能，还能帮助T细胞恢复对持续性感染(无论是病毒感染还是其他微生物感染)的免疫反应。研究人员希望它能在快速开发对抗癌症和传染病的新免疫疗法方面非常有用。更好的是，一些新开发的药物可以与现有的免疫刺激药物联合使用，产生比单独使用更大的效益。

科学家们利用这项新技术快速检测了超过12000种化合物，以选择那些对衰竭的T细胞有益的药物。他们找到了19个。

这种方法不仅可以识别这些化合物，还可以对T细胞进行快速分析，帮助研究人员了解这些药物是如何产生作用的。

该方法是建立在斯克里普斯研究中心Michael Oldstone实验室数十年研究成果的基础上，由现任和前任研究人员进行动物实验，以了解淋巴细胞性脉络网膜炎病毒(LCMV)之间的动态相互作用。一种被称为“克隆13”的病毒株的独特之处在于，它能够通过耗尽专门对抗感染的T细胞来建立一种持续性感染。为了达到这个目的，它通过T细胞受体，如PD-1和IL-10，即抑制性检查点受体，发送刺激信号。持续的刺激会导致细胞衰竭，癌细胞利用这种衰竭来生存和增殖。随后人们很快认识到，许多其他癌症也使用同样的机制来确保它们的生存。

目前最有效的抗癌药物包括PD-1抑制剂和其他类似的抑制化合物，它们阻止这些受体发出信号，从而帮助T细胞恢复免疫能力。事实上，这样的治疗方法挽救了许多癌症患者的生命，而这些患者在早期被认为是无法治愈的。

另一方面，这些药物并不是对所有的癌症都有效。黑素瘤是反应最灵敏的肿瘤之一，其他肿瘤也是如此。这使研究人员认为，癌症通常通过多种途径抑制T细胞。在这种情况下，我们应该联合使用药物来预防多种癌症引起的T细胞衰竭，从而在多种癌症中获得更好的反应。同样，小分子抑制剂的使用可能会取代目前用于这一目的的阻断性生物药物。

目前的研究是为了开发更多具有免疫治疗潜力的药物，并对它们进行修补，直到找到最佳组合。

本研究中报道的筛选方法旨在加快从一系列具有生物活性的小分子化合物中识别有前途的化合物的过程。这些打击应该是分子，将有更好的或协同活性与注射免疫治疗药物现在使用。

这项技术以筋疲力尽的T细胞为基础，这些细胞在与LCMV克隆体的战斗中变得更糟，然后在这些细胞上测试新的化合物，而不是用缺乏经验或幼稚的细胞。科学家们寻找的终点是正在测试的化合物有能力恢复T细胞的免疫活动的任何迹象。因此，它是非常具体的，几乎是完全自动化的，允许成千上万的化合物在几天内进行测试。任何有希望的化合物都会被自动转移到小鼠身上进行测试，以验证其活性。

为了验证他们的结论，研究人员对一个包含超过12,000种化合物的药物库进行了测试，所有这些化合物都在测试中或已被美国食品和药物管理局(FDA)批准为药物。因此，这些化合物适合于再利用。新系统迅速挑出其中19支安打——化合物能有效恢复疲惫适量的T细胞,所看到的IFN-γ水平的增加在这些细胞正常。

最受欢迎的是ingenol mebutate，这是一种从植物中提取的化合物，以Picato的名义用作凝胶，用于治疗有时会导致皮肤癌的光化性角化病。科学家们调整了该系统的一些组成部分，检测了复活的T细胞。他们发现，恢复的活性是由于ingenol诱导的蛋白激酶C酶的激活，这是控制细胞增殖、分化、激活、生存和死亡的信号酶。已知这些酶对这种分子有反应。当识别出抗原肽时，这些酶又重新激活了LCMV特异性的CD8+ T细胞。因此，ingenol mebutate可以与检查点抑制剂一起用于癌症治疗的后期。

这项技术是在类似于免疫抑制的条件下进行的，免疫抑制是在活组织中T细胞被耗尽时发生的。利用YFP作为T细胞效应活性的标记物，为监测T细胞效应活性提供了一种更准确、更经济的方法。小分子能够进入细胞，在肿瘤内更广泛地扩散，而且制造成本更低。

目前，研究人员正在继续探索更多hit的效用，看看它们能否作为抗pd1和抗ctla -4化合物联合治疗的一部分。后者是第二个T细胞受体，抑制T细胞活动。一种抗pd1抗体的联合疗法目前正在病人身上试验。

目前这项技术最好的地方在于它在筛选对T细胞有其他类型影响的化合物方面的适应性，例如，降低T细胞活性以减轻自身免疫性疾病的严重程度。