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研究人员发现导致瘦蛋白抵抗现象的破坏性机制

2019-11-21 16:25:30 • 来源：

肥胖与厌食症荷尔蒙瘦素的血中浓度增加有关; 但是，肥胖的个体对其厌食作用有抵抗力。一个国际研究人员小组发现，高脂饮食喂养的小鼠产生一种名为基质金属蛋白酶2(MMP-2)的酶，该酶从下丘脑神经元细胞表面截取瘦素受体。这阻止了瘦素与其受体结合;反过来，这可以阻止神经元发出信号，表明您的胃已经饱了，应该停止进食。该结果发表在《科学转化医学》杂志上，表明靶向MMP-2 通过恢复瘦素的厌食作用，可能是治疗肥胖的有效策略。

进餐期间，瘦素分子从白色脂肪组织中释放出来。它们通过血流进入大脑，特别是下丘脑，在此刺激神经受体发出信号，表明胃已经饱满。肥胖的人的血液中经常有大量的瘦素，但是它不能导致饱腹感。

瘦素抵抗是与肥胖有关的已知过程，但尚不清楚其发生的分子机制。

“我们为代谢疾病开辟了一个新的研究领域。我们需要问除了瘦蛋白及其受体之外，还有哪些其他途径会经历类似的破坏性过程，以及可能产生的后果，”第一作者，美国大学生物工程学系研究员拉菲·马佐尔(Rafi Mazor)博士说。加利福尼亚，圣地亚哥。

尽管其他研究工作集中在研究阻碍瘦素发挥作用的途径，但Mazor博士及其同事决定研究大脑本身中的瘦素受体。

“我们的假设是，将蛋白质分解为氨基酸和多肽的酶可以裂解膜受体并导致功能障碍，” Mazor博士解释说。

“我们正在呼吁进行大规模的临床试验，以研究MMP-2抑制剂是否可以帮助人们减肥。”

研究的高级作者，同样来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Geert Schmid-Schonbein教授说：“那些处于超重初期的人可能会削减其瘦素受体，但它们的神经通路仍然完好无损。”

受体能够再生，但尚不清楚到什么程度。当您阻断导致受体不发信号的蛋白酶时，您可以解决此问题。”

Mazor博士，Schmid-Schonbein教授及其合著者首先测试了肥胖小鼠脑组织的蛋白酶活性。这就是他们发现MMP-2的方式，他们怀疑这种酶破坏了瘦素受体。

然后，他们开发了一种标记瘦蛋白受体的方法，以了解发生了什么事情。他们观察到MMP-2正在破坏受体，后者失去了发信号的能力。

然后，科学家使用重组蛋白来验证MMP-2酶确实在切割瘦蛋白受体。

他们还培养了小鼠的脑细胞，发现存在MMP-2时发现了受剪受体。

他们对一组小鼠进行了基因改造，使其不产生MMP-2。尽管饲喂高脂饮食，这些小鼠的体重却减轻了，瘦素受体也保持完整。同时，接受相同饮食但未进行基因改造的小鼠变得肥胖，其瘦素受体被裂解。

从长远来看，该团队旨在设计一种MMP-2抑制剂或MMP-2激活途径的抑制剂。

下一步还包括确认人脑细胞中是否存在相同的机制。

Mazor博士说：“将来，我们将尝试找出激活蛋白酶的原因，激活它们的方式以及如何阻止它。”

“我们认为其他膜受体也可能以同样的方式被破坏。”

“要想更好地了解高脂饮食时受体的裂解和细胞功能的丧失，还有许多工作要做。”

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