IL-6和IL-2相互作用显示影响T卵泡辅助细胞的发育
阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)医学院的研究人员在《科学免疫学》上发表了一项研究(“ 产生GC-TFH细胞需要IL-6抑制IL-2应答 ”), 该研究显示了两种白介素信号蛋白IL-6和IL-2影响T卵泡辅助细胞(Tfh)的发育。这种相互作用可以维持或破坏免疫系统的平衡作用。因此,科学家们说,这项研究可能有助于指导未来的疾病治疗。
“我们相信这些发现具有重要的治疗意义,”该部门临床免疫学和风湿病学系副教授,研究负责人安德烈·巴莱斯特罗斯-塔托博士说。“例如,众所周知,Tfh细胞的异常扩增与系统性红斑狼疮患者的疾病严重程度有关。不幸的是,目前尚无在体内选择性消耗Tfh细胞的疗法。根据我们的数据,很容易推测,用IL-6中和抗体阻断IL-6与重组IL-2的结合将协同作用,以有效预防自身免疫性患者的Tfh细胞反应,从而避免产生Tfh细胞自身反应性抗体。”
IL-6中和抗体和重组IL-2均为FDA批准的药物。
维持生发中心T卵泡辅助细胞(GC-TFH)需要持续的T细胞受体(TCR)刺激。矛盾的是,TCR激活诱导白介素2受体(IL-2R)表达和IL-2产生,从而启动通常抑制TFH细胞的IL-2信号反馈回路。目前尚不清楚GC-TFH细胞如何在不屈服于IL-2的不利影响的情况下接受延长的TCR信号。”研究人员写道。
“使用流感感染模型,我们在这里表明GC-TFH细胞分泌大量IL-2,但对它的反应却很差。为了维持其IL-2低反应性,GC-TFH细胞需要固有的IL-6信号传导。从机制上讲,我们发现IL-6通过阻止STAT5与Il2rb基因座的结合来抑制IL-2Rβ(CD122)的上调,从而使GC-TFH细胞能够持续接受TCR信号转导并产生IL-2而无需启动TCR / IL-2抑制性反馈回路。总体而言,我们的结果确定了一种控制GC-TFH细胞生成的调节机制。”
UAB临床免疫学和风湿病学部主任S. Louis Bridges,Jr.,MD,PhD表示:“这项研究的结果令人兴奋。” IL-6和IL-2都是免疫反应和自身免疫疾病的关键分子。这项研究有助于阐明这些细胞因子的复杂相互作用,以及它们如何影响Tfh细胞。本文的新颖发现可能最终会导致更好的方法来治疗狼疮等疾病。”
Tfh细胞与淋巴结或脾脏中B细胞滤泡外的抗原反应。然后,活化的Tfh细胞进入卵泡,在那里Tfh细胞与B细胞相互作用,产生生发中心,该生发中心将B细胞繁殖并将其转化为高特异性抗体产生细胞。
该研究始于UAB研究人员和弗吉尼亚州和马里兰州同事的明显悖论。随着Tfh细胞成为生发中心Tfh细胞,它们需要持续的T细胞受体刺激以维持生发中心Tfh状态。然而,已知相同的刺激可诱导白介素2受体的表达和白介素IL-2的产生,它们一起应产生已知抑制Tfh细胞的IL-2信号反馈环。因此,Ballesteros-Tato及其同事试图了解Tfh细胞如何逃避这种有效的抑制作用。
他们和其他人先前已经表明,用重组IL-2进行治疗可防止小鼠中的Tfh细胞反应。在《科学免疫学》( Science Immunology) 论文中,使用小鼠中的流感感染模型,他们发现IL-6通过中断反馈回路来保护Tfh细胞免受IL-2的有害影响。这种作用允许Tfh细胞接受T细胞受体刺激而无需响应IL-2。这种相互作用的部分证据表明,IL-6信号传导的阻断使Tfh细胞在较低的IL-2水平下更容易受到IL-2介导的消耗的影响。
研究人员发现免疫应答的第一周不需要保护IL-6,这显然是因为存在其他消耗IL-2的免疫细胞,从而降低了IL-2的水平。Tfh细胞进入B细胞滤泡开始生发中心发育后,IL-6的保护就变得至关重要。Ballesteros-Tato说,在那里,Tfh细胞产生的IL-2被消耗掉了,这很可能使IL-2的水平超过了需要IL-6保护的阈值。
该研究揭示了潜在的机械细节。科学家发现,IL-6通过阻止STAT5转录因子与该受体亚基的Il2rb基因缔合,抑制了IL-2β受体亚基(也称为CD122)的上调。这使接受持续的T细胞受体信号转导并产生IL-2的生发中心Tfh细胞绕过T细胞受体/ IL-2抑制性反馈回路,因为该受体无法发挥作用。
总而言之,这些结果已经确定了控制生发中心-Tfh细胞生成的调节机制。IL-6信号微调IL-2应答阈值,而不是一种白细胞介素或另一种以开-关方式控制Tfh细胞的应答。因此,两种白介素的相对水平决定了Tfh细胞的命运。
Ballesteros-Tato说,这种模型阐明了先前关于IL-6在控制Tfh细胞反应中的作用的相互矛盾的研究。
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