自1988年以来，世界各地的公共卫生组织一直在为全球根除脊髓灰质炎而斗争。通过大规模的疫苗接种努力，脊髓灰质炎的发病率自那时以来已下降了99%，病毒已从地球上的大多数国家消灭。

但是有很多挫折。

在过去的15年中，一个特别严重的威胁已经浮出水面。在接种不良的人群中，越来越多的脊髓灰质炎病例是由于病毒株来自一种疫苗本身。Sabin疫苗是口服的，由活的但弱化的病毒组成，不会使受体感染，但仍能产生对脊髓灰质炎的持久免疫力。

然而，通过遗传改变，弱化的疫苗病毒可以重新获得引起麻痹性脊髓灰质炎的能力。如何发生这种情况以及如何预防它正在积极研究中。故意构建的新疫苗可以防止脊髓灰质炎病毒重新获得毒力，这可能就是答案。

疫苗中的病毒，减毒或杀死

导致脊髓灰质炎的病毒感染喉咙和肠道的细胞。人们通常通过摄取受感染者的粪便污染的食物或水来捕获它。

感染脊髓灰质炎病毒的大多数人根本没有症状; 约四分之一的感染导致流感样症状。然而，在每200例病例中约有1例病毒侵入中枢神经系统细胞，导致瘫痪。

脊髓灰质炎病毒是一种非常简单的病毒。它由蛋白质制成的壳或胶囊组成。胶囊内部是单链核糖核酸或RNA，其编码遗传信息以产生新的病毒颗粒。有三种脊髓灰质炎病毒株 - PV1，PV2和PV3。对一种菌株的免疫力不会赋予其他两种免疫力，因此原始的Salk和Sabin疫苗都包括这三种疫苗。

注射的Salk疫苗由杀死的病毒组成; 萨宾疫苗，口服，含有活但但弱化的病毒。这种弱化的疫苗病毒被称为“减毒”。该口服疫苗既更有效和更容易比注射疫苗来管理，所以它一直是小儿麻痹症根除世界范围内的主要武器。

一旦孩子接种口服脊髓灰质炎疫苗，弱化病毒就会在肠道内存活数周，让孩子通过积聚抗体来培养免疫力。在此期间，接收者将粪便中的活病毒排出体外。疫苗中的弱病毒本身不会引起脊髓灰质炎，这种脱落可以帮助免疫未接种疫苗的人与最近接种疫苗的人密切接触。

但是在口服疫苗在20世纪60年代早期被广泛使用后不久，研究人员发现一些流感病毒已经重新获得导致瘫痪的能力。

随着病毒在肠道中繁殖，它们会发生遗传变化，其中一些变异可以逆转或规避原本使其毒性降低的遗传变异。这些疫苗衍生的毒性病毒很少导致其接种疫苗的宿主得到脊髓灰质炎，但是，当它们在人群中传播时，他们将未接种疫苗的个体置于严重风险中。

由于这种风险，包括美国在内的大多数发达国家已经停止使用口服萨宾疫苗，而是依靠多次注射Salk疫苗。然而，口服脊髓灰质炎疫苗仍然是发展中国家最有效，最可靠的疫苗。

微调疫苗接种工作

其中一种脊髓灰质炎病毒株2型脊髓灰质炎或PV2 在2015年被宣布在世界范围内根除。随后的挑战是防止2型脊髓灰质炎的新病例可能源于新接种疫苗的人的病毒流失。

脊髓灰质炎病毒微粒的例证。图片来源：CDC / Sarah Poser，CC BY

为了防止这些新的疫苗衍生的2型脊髓灰质炎病例，世界卫生组织采取行动，用仅由PV1和PV3组成的标准口服脊髓灰质炎疫苗取代。此切换于2016年完成。

不幸的是，疫苗衍生的2型脊髓灰质炎病毒继续传播并引起麻痹性脊髓灰质炎。在全球范围内，由于这种病毒导致的104例小儿麻痹病例发生在2018年，这是由于非疫苗来源的野生病毒引起的病例数的三倍。由于对2型脊髓灰质炎病毒无免疫力的儿童数量增加，这个数字可能会增加。

卫生官员正在开展活动，以消除所有口服疫苗，并依靠注射含有灭活病毒的疫苗。但是，该计划给发展中国家带来了后勤和财政负担。同时，需要口服2型疫苗来阻止2型脊髓灰质炎的爆发。卫生官员还没有弄清楚如何确保未接种疫苗的儿童不会接种接种疫苗的人所犯的突变病毒。

确保毒力无法恢复

但是，如果研究人员用弱化的活病毒制造一种不太可能恢复毒力的疫苗呢?这是几个研究小组现在正在研究的策略之一。

作为这项工作的一部分，科学家们现在详细规划了使PV2疫苗株恢复毒力的步骤。

只有三个简单的基因突变，每一个都有一个小的影响，当结合使用时，显着增加实验室小鼠PV2毒株的毒力。并且，这三种都是在最近接种疫苗的病毒中发现的。

如果PV2菌株的遗传物质与另一种病毒的遗传物质重组，也可以在肠中重建毒力。第二种病毒可以是来自疫苗的弱化PV1或PV3，或者是相关病毒，例如柯萨奇，一种儿童常见病毒。

为疫苗设计病毒

科学家们确切地发现了2型疫苗病毒如何重新获得毒力，他们找到了可以预防这些特定遗传变化的方法。利用分子生物学工具，他们对PV2基因组进行了四项重要改变，以阻止其恢复毒力。

部分病毒的RNA基因组必须折叠成棒棒糖状，以便制作蛋白质。这种结构在弱化疫苗株中被破坏，但毒力株中的单个突变允许其重新组装。因此，这种情况不可能发生，科学家改变了RNA的基因序列，使得单个核苷酸变化不会让RNA再次折叠成稳定的棒棒糖结构。

其次，他们改变了复制RNA的酶的基因序列，使其更准确。这样在疫苗接种者的肠道中会发生较少的基因突变。

第三，对同一种酶的另一种改变降低了病毒通过与受体中的其他病毒重组而获得基因的机会。

第四，他们重新排列了病毒的基因，以便用来自野生病毒(如柯萨奇)的遗传信息替换其自身RNA的某些区域对其来说是致命的。

研究人员已经产生了两种候选PV2病毒，这些病毒在实验细胞中生长良好，在小鼠模型中没有毒性，并且在遗传上是稳定的。由这些病毒制成的疫苗的1期临床试验表明，与用于PV2的原始口服疫苗相比，它们具有良好的耐受性，产生免疫应答并且具有减少(但不是零)的毒力逆转。

这些和其他新的，合理设计的病毒有可能提供良好的脊髓灰质炎保护，降低由于循环疫苗衍生的脊髓灰质炎 病毒引发新爆发的风险。