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研究人员找到了一种新的ALS病理介质

一项位于日本的研究合作已经发现了肌萎缩侧索硬化症(ALS)的新病理介质,这可能对理解引起神经退行性疾病的分子分解具有进一步意义,该疾病影响全世界近50万人。

研究人员找到了一种新的ALS病理介质

由东北大学大学院医学研究科神经病学系教授兼主席Masashi Aoki领导,该团队与Hideyouki Okano(庆应义塾大学医学院生理学系教授)合作,专注于运动神经元中的异常行为。

运动神经元在大脑底部和脊柱中生长。这些细胞的形状像一只手掌,伸出的手指,等待来自另一个细胞的信号。他们接收信号并将其沿着长臂(称为轴突)脉动,以“触摸” 肌肉纤维。信号告诉肌肉弯曲或放松,但是,对于患有ALS的患者,轴突异常分裂和分支。没有连接到它的目标,轴突可以萎缩。信息丢失,控制肌肉的能力也随之消失。

据Aoki称,尽管自1993年以来已有超过25种基因被确定为在遗传性ALS中发挥作用,但研究人员仍然不知道该信息是如何被破坏的。

斑马鱼MN轴突的异常形态。图片来源:东北大学青木正志

“然而,在ALS的所有致病基因中,一种被称为FUS的基因被确认位于轴突末端,”Aoki说,指的是运动神经元的“手腕”,在收集信号的细胞部分之间以及将信息发送给肌肉的部分。

Aoki和该团队从一名43岁患有ALS的患者身上获得干细胞,并使用这些细胞对运动神经元轴突的遗传图谱进行测序。

他们发现FUS的变异版本引入了Aoki所谓的有毒功能增益。它鼓励了大量另一个名为Fos-B的基因,它导致轴突分支。将轴突与草地路径进行比较。如果有一个明确的起点和终点,路径将变得陈旧和清晰。如果有一个起点和许多终点,则不会出现单一路径作为正确路径。然而,对于运动神经元,信号无法前进,并且路径最终将完全消失。

为了进一步测试Fos-B对运动神经元的影响,Aoki和团队开发了一种斑马鱼的Fos-B模型,其大脑发育与人类的发育有着惊人的相似之处。异常高表达的Fos-B基因诱导运动神经元轴突的过度分支。

“这一结果表明ALS相关突变导致轴突折射和变性的有希望的目标 - 这是该疾病中最早发生的事件之一,”Aoki说,并指出他们的结果是在发育运动神经元。“我们需要更多信息来阐明成熟运动神经元之间的关系。”

研究人员将继续研究他们的研究结果,深入研究Fos-B对发育中的运动神经元的影响。

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