研究可以深入了解太阳诱导的DNA损伤和细胞修复

由贝勒大学研究人员领导的研究小组发表了一篇突破性文章，该文章提供了对动态过程的更好理解，通过该过程，阳光诱导的DNA损伤被细胞中的分子修复机器识别为需要修复。

来自太阳的紫外线是一种普遍存在的致癌物质，可以对细胞DNA造成结构性损伤。由于DNA携带细胞功能的重要蓝图，未能及时清除和恢复受损部分的DNA可能会产生不利后果并导致人类皮肤癌，首席作者Jung-Hyun Min博士说，他是副教授。贝勒艺术与科学学院的化学与生物化学。

Min和她的团队展示了修复蛋白 Rad4 / XPC 如何与一种这样的紫外线诱导的DNA损伤--6-4光产物结合 - 以标记DNA上的受损位点，为其余的核苷酸切除修复(NER)过程做准备在细胞中。

该研究 - “Rad4 / XPC核苷酸切除修复复合物对嘧啶 - 嘧啶酮(6-4)光产物识别的结构和机制” - 作为“突破性文章” 发表在核酸研究杂志(NAR)上。

突破性文章提出了高影响力的研究，回答核酸研究领域的长期问题和/或开辟新的领域和机械假设进行调查。它们是在NAR上发表的最好的论文，占期刊收到的论文的1%到2%。

Min说，紫外线通过产生称为链内交联损伤的细胞DNA损伤来威胁基因组的完整性。这些病变的两种主要类型是环丁烷嘧啶二聚体(CPD)，其占这种损伤的约70%; 和6-4光产物(6-4PP)，占约30%。

Min表示，负责清除这些病变的细胞DNA修复系统(NER)对6-4PP的作用比CPD快得多。这是因为启动NER的DNA损伤感应蛋白(称为Rad4 / XPC)在识别6-4PP时比识别CPD更有效。

一旦病变被Rad4 / XPC结合，它就可以被NER途径除去。NER适用于从酵母到人类的所有生物。Min说，Rad4 / XPC蛋白如何识别病变以及导致识别效率差异的原因尚不清楚。

该团队首先使用称为X射线晶体学的技术确定了与含有6-4PP损伤的DNA底物结合的Rad4蛋白的三维结构。该结构显示蛋白质向外翻转含有6-4PP的DNA部分，从而“打开”DNA双螺旋。这伴随着DNA链的严重解捻和弯曲。

然而，Min说，蛋白质直接接触不是DNA的受损部分。

相反，蛋白质特异性结合与损伤相对的DNA的健康位。这表明该蛋白质原则上可以与CPD以及已知被Rad4 / XPC识别的其他环境诱导的DNA损伤结合。但它无法直接解释为什么病变之间的识别效率可能不同。

为了解决这个问题，Min随后与纽约大学的Suse Broyde博士合作，利用分子动力学计算模拟了Rad4最初可能锁定含有6-4PP或CPD的DNA的过程。

模拟研究表明，蛋白质容易与6-4PP结合，在损伤部位解开，弯曲并部分“打开”DNA。但值得注意的是，含CPD的DNA抵抗了6-4PP容易发生的解捻和弯曲。

总而言之，该团队能够组装一个三维分子轨迹，描绘了Rad4 / XPC在DNA“开放”过程中的关键步骤，并揭示了6-4PP和CPD不同识别背后的原因。

敏认为，这些核苷酸切除修复机制的发现可以提供超出理解紫外线引起的损伤的益处，因为NER也是修复大部分环境诱导的DNA损伤的重要途径 - 包括由工业污染物，香烟烟雾甚至一些化学治疗引起的药物。

“NER的标志是它可以修复非常广泛的DNA损伤。这对我们的基因组如何免受环境造成的DNA损伤非常重要，”Min说。

“虽然已知数十年这种Rad4 / XPC蛋白能够非常有效地识别6-4PP，但是没有结构可以显示它如何真正与病变结合，以及为什么识别与CPD等病变相比如此有效，“ 她说。“基本上，我们的研究很好地填补了这个缺失的空白，并详细说明了该机制必须具备的内容。”

虽然这项研究表明Rad4 / XPC如何与DNA双链体中的损伤结合，但是如果蛋白质在细胞中组织紧密(称为染色质)，那么蛋白质如何能够发现这种损伤仍然是未知的。

Min说，染色质中的大部分DNA都缠绕着称为组蛋白的蛋白质，以及Rad4 / XPC如何绕过来寻找病变是另一个谜。

此外，她说Rad4 / XPC将如何招募修复途径的下一个参与者，称为转录因子II H复合物(TFIIH)是未知的，这对于在其他蛋白质到来之前验证损伤并实际切除受损部分非常重要。

“我们希望我们发现的知识可以帮助解决人类健康方面的重大问题，”敏说。“这就是我们想象我们可以提供帮助的方式 - 了解事物如何与完整的三维结构细节协同工作。”

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