Superbug毒力调控机制揭为开发新抗生素奠定了基础

随着抗生素耐药性的增加并对公众健康构成威胁，开发新的抗生素变得比以往任何时候都更加迫切。研究人员最近揭示了铜绿假单胞菌的毒力调节机制，铜绿假单胞菌是一种超级细菌，在免疫系统较弱的患者中很常见，并且对许多抗生素有抗药性。该研究结果为确定新药开发的良好抗生素目标铺平了道路。

随着抗生素耐药性的增加并对公众健康构成威胁，开发新的抗生素变得比以往任何时候都更加迫切。香港城市大学(CityU)的研究人员最近揭示了铜绿假单胞菌的毒力调节机制，铜绿假单胞菌是一种超级细菌，在免疫系统较弱的患者中很常见，对许多抗生素有抗药性。该研究结果为确定新药开发的良好抗生素目标铺平了道路。

超级铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)是医院感染的常见病原体，在免疫功能低下的患者中导致高发病率和死亡率。它对许多临床上重要的抗生素如氨苄青霉素，阿莫西林和万古霉素也是天然耐受的。2017年，世界卫生组织(WHO)将这种臭名昭着的细菌归类为迫切需要新药的三种“关键优先病原体”之一。

邓钜鑫(助理教授)，微生物学家和王昕博士(副教授)，从生物医学科学系(BMS)在香港城市大学的计算生物学家领导的联合研究，最近发现的基因调控网络铜绿假单胞菌和确定了关键致病途径的主要监管机构。针对这些新鉴定的主调节剂的抑制剂的开发可能潜在地导致发现靶向铜绿假单胞菌的新药物。

该研究结果发表在最新一期的Nature Communications上，标题为“铜绿假单胞菌中毒力相关转录因子的整合基因组调控网络”。

寻找良好的抗生素目标：掌握监管机构

细菌致病性通过包括毒力相关转录因子的调节网络介导。转录因子(TFs)是能够使特定基因(它们的功能性靶基因)“开启”和“关闭”的蛋白质，通常是基因在给定时间是否起作用的关键决定因素。并且主调节因子是转录因子，似乎控制其他转录因子和相关基因的大多数调节活性。因此，主调节剂通常是良好的抗生素靶标，可用于未来的药物开发。

在铜绿假单胞菌中，许多TF通过调节群体感应(QS)，III型分泌(T3SS)和VI型分泌系统(T6SS)来调节毒力。在过去七年中，邓医生与西北大学(中国)梁海华教授合作，一直致力于揭示铜绿假单胞菌的发病机制，并发现和阐明多种毒力相关TF的调控机制(Shao等，J Bacteriol，2018; Zhao等，PLOS Biol，2016; Kong等，Nucleic Acids Res，2015; Liang等，Nucleic Acids Res，2014; Liang等，J Bacteriol，2012)。

为了进一步对致病性进行全球分析并发现铜绿假单胞菌的新潜在药物靶点，邓博士的团队和王博士的团队合作分析和发现影响另一个的串扰 - 信号通路 - 在已知的20个毒力相关FS。随后，他们绘制了铜绿假单胞菌基因组调控网络(PAGnet)，以编码这20个TF与其功能性靶基因的调控关系(图1)。

该PAGnet揭示了由这些TF介导的复杂的毒力调节机制和相关的串扰，因此导致在QS和T3SS中鉴定出9种主要调节因子。

作为对研究界的贡献，他们还开发了基于PAGnet的在线平台和R软件包，以确保最新的监管网络并促进用户定制分析(图2)。该平台和R软件包为用户提供网络可视化，子网过滤和下载服务，以促进毒力监管网络的可视化和探索，以及用于识别介导生物过程或途径的关键TF的主调节器分析。铜绿假单胞菌。

“我们确定的主要监管机构是潜在的抗生素目标，这对于未来开发铜绿假单胞菌新抗生素具有重要的临床意义。更重要的是，我们建立的网络不仅仅针对铜绿假单胞菌，这项工作的方法和结论可能适用于未来的其他细菌病原体，“邓医生评论道。

邓博士和王博士是该论文的通讯作者。第一位合着者是城大BMS部门的博士生黄浩，谢英鹏和研究助理邵晓龙博士。其他作者包括博士生王婷婷和研究助理张英超。

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