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细菌被设计为癌症免疫疗法的特洛伊木马

2019-07-07 15:50:06 • 来源：

研究人员设计了一种非致病性细菌菌株，可以在小鼠体内定植实体肿瘤并安全地提供有效的免疫疗法，作为从内部治疗肿瘤的特洛伊木马。该疗法不仅导致淋巴瘤小鼠模型中的肿瘤完全消退，而且还导致对远处未注射的肿瘤病变的显着控制。

细菌被设计为癌症免疫疗法的特洛伊木马

合成生物学的新兴领域 - 设计新的生物组件和系统 - 正在彻底改变医学。通过对活细胞的遗传编程，研究人员正在创建能够智能地感知和响应各种环境的工程系统，与当前基于分子的治疗相比，可以产生更具体和有效的解决方案。

与此同时，癌症免疫疗法 - 使用身体的免疫防御来对抗癌症 - 在过去十年中改变了癌症治疗方法，但只有少数实体肿瘤得到了应对，全身治疗常常导致严重的副作用。设计能够在实体肿瘤内诱导有效的抗肿瘤免疫应答而不引发全身毒性的疗法已经提出了重大挑战。

哥伦比亚工程学院和哥伦比亚大学欧文医学中心(CUIMC)的研究人员今天宣布，他们正在通过设计一种非病原性细菌来应对这一挑战，这种细菌可以在小鼠体内定植实体肿瘤并安全地提供有效的免疫疗法，作为特洛伊木马治疗来自内部的肿瘤。该疗法不仅导致淋巴瘤小鼠模型中的肿瘤完全消退，而且还导致对远处未注射的肿瘤病变的显着控制。他们的研究结果今天发表在Nature Medicine上。

“看到未经治疗的肿瘤与原发病灶的治疗一起反应是一个意想不到的发现。这是细菌性癌症治疗之后的首次证明，即所谓的'远隔'效应，”生物医学工程助理教授Tal Danino说。“这意味着我们将能够设计细菌在当地引发肿瘤，然后刺激免疫系统寻找肿瘤和转移灶，这些肿瘤和转移灶太小而无法通过成像或其他方法检测到。”

该研究是与CUIMC微生物学和免疫学助理教授Nicholas Arpaia以及该出版物的共同高级作者合作领导的。该团队将他们在合成生物学和免疫学方面的专业知识结合起来，设计出一种能够在肿瘤坏死核心中生长繁殖的细菌菌株。当细菌数量达到临界阈值时，非致病性大肠杆菌随后被编程为自毁，允许有效释放治疗剂并防止它们在体内其他地方造成严重破坏。随后，一小部分细菌在裂解后存活并重新种植群体，允许在治疗的肿瘤内重复轮次药物递送。以这种方式对细菌进行编程的概念证明最初是在几年前开发的(Din&Danino等人，Nature2016)。在目前的研究中，作者选择发布一种靶向一种名为CD47的蛋白质的纳米抗体。

CD47是一种“不吃我”的信号，可以保护癌细胞免受天然免疫细胞如巨噬细胞和树突状细胞的侵害。它在大多数人类实体瘤中大量存在，并且最近已成为流行的治疗靶标。

“但是CD47存在于体内的其他部位，并且CD47的系统性靶向导致显着的毒性，如最近的临床试验所证明的。为了解决这个问题，我们设计了仅在肿瘤内靶向CD47的细菌并且避免了治疗的全身副作用， “该论文的主要作者和Arpaia和Danino共同指导的博士生Sreyan Chowdhury补充道。

肿瘤内细菌诱导的局部炎症和CD47阻断的联合作用导致肿瘤细胞的摄取或吞噬作用增加，并随后增强治疗肿瘤内T细胞的活化和增殖。研究小组发现，使用其工程菌进行治疗不仅可以清除治疗过的肿瘤，还可以降低多种模型中肿瘤转移的发生率。

“用工程菌处理导致在肿瘤中引发肿瘤特异性T细胞，然后全身迁移以治疗远处肿瘤，”Arpaia说。“如果肿瘤和CD47纳米抗体有效载荷中没有活细胞裂解，我们就无法观察到治疗或远隔效应。”

该团队现在正在小鼠模型中的一系列先进的实体瘤设置中对其工程化免疫治疗细菌进行进一步的概念验证测试以及安全性和毒理学研究。这些测试的积极结果可能导致患者的临床试验。他们还与CUIMC血液学/肿瘤学主任Gary Schwartz以及Herbert Irving综合癌症中心副主任就其工作的临床翻译方面进行合作，并成立了一家公司，将他们有前途的技术转化为患者。

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