麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员已经将连接图 - 一种广泛使用的工具和数据资源 - 推向了一个新的高度，并且具有大规模扩展版本。对于这个新平台，研究人员还改进了其对科学界的可及性，使小分子和基因功能的研究成为可能，并为临床试验提供信息。

连接图(CMap)是人类基因组的功能参考数据集，通过基因活动的共同模式(称为基因表达特征)连接基因，药物和疾病状态。CMap的原始版本仅包括几百基因表达在几个细胞系中的配置文件，使用昂贵的DNA微阵列制备。广泛的科学家现在已经开发出一种低成本，高通量的基因表达方法，通过这种方法可以测量基因子集的表达，并从计算上推断出剩余的非测量基因的表达。这种名为L1000的方法允许Broad团队将现有的CMap扩展1000多倍，使其成为一个更加全面和有用的资源。科学界。

这项工作在11月30日出版的Cell中有所描述。

这个“下一代”CMap包含超过130万个基因表达谱，并通过NIH LINCS联盟开发，可以通过全新的基于云的分析环境由全球研究人员进行探索，使其能够在功能上注释疾病基因的遗传变异，发现无特征小分子的作用机制，并产生新的治疗假设。

“扩展的连接图是基因组学研究新方向的一个例子。我们很高兴看到我们的数据和工具已被学术界和工业界的科学家们用来支持基础科学和药物发现，”Todd Golub说。该研究的高级作者和Broad的首席科学官，他也是该研究所癌症项目的主任。“我们可能会以我们甚至没有想到的方式使用数据和工具，我们希望用户能够帮助我们改进工具，并在我们继续扩展资源时使CMap更加有用。”

CMap试用版的实用性因其体积小而受到限制。CMap的科学家们知道，要建立一个能够产生机械和电路级生物学洞察力的真正全面的资源，他们需要在不同细胞类型中通过许多化学和遗传扰动来大大扩展该纲要。

因为使用微阵列甚至RNA测序这样做成本太高，CMap团队开发了一种称为“L1000”的新分析方法。该方法不是分析基因组中每个蛋白质编码基因的表达，而是通过测量1,000个“界标”基因的活性并使用这些测量来推断大多数非测量基因的活性来生成基因组规模的表达。研究人员分析了基因表达模式的现有数据，以选择可作为整个转录组准确代表的那些具有里程碑意义的基因。

这种方法使团队能够显着增加实验的规模，使CMap现在包含来自用化学或遗传扰动处理的多个细胞系的超过100万个基因表达谱。与CMap试验中描述的164种药物相比，新数据集包括来自用42,080种干扰物处理的细胞的表达谱，包括小分子药物，工具化合物和先前未知作用机制的未优化化合物。

为了证明该资源的实用性，该团队成功地证明了CMap可以帮助预测小分子或药物如何起作用，这可以加速药物发现工作。如果被小分子扰动的细胞的表达谱与来自已知功能的化合物的细胞的表达特征相匹配，则表明小分子可以通过相同的细胞途径起作用并且在探索未研究的功能时给予科学家实验的开端。化合物或潜在的治疗方法。

该团队还表明，CMap可以帮助研究人员发现具有特定活动的化合物。在一个例子中，他们用它来发现一种抑制酪蛋白激酶1α的化合物，酪蛋白激酶1α是一种参与某些白血病的蛋白质，并且还赋予对称为EGFR抑制剂的一类肺癌药物的抗性。

这强调了扩展的连接图作为药物发现的宝贵起点的强大功能。

在对CMap为临床研究提供信息的潜力的测试中，研究人员分析了在癌症药物试验治疗前后获得的肿瘤样本。结果显示肿瘤细胞由于癌症治疗引起的基因活性模式的变化，并且与CMap扰动的比较表明已知的抗药性途径的参与。

连接地图不断受到Broad团队生成的新数据的影响。新版本包含先前已研究的化合物的表达特征，以及尚未表征的化合物的表达特征。

所有数据和工具现在都可以在由Broad研究人员开发的基于可用的分析环境中获得，称为CLUE，CMap团队鼓励用户访问和探索。CMap团队正计划扩展资源，以包括更多细胞类型，更多扰动和更多类型的数据，包括蛋白质组学和细胞成像数据。

下一代CMap通过CMap团队，NIH LINCS联盟的其他成员和Broad研究所的其他几个团体，包括治疗学发展中心(CDoT)，遗传扰动平台， PRISM团队和蛋白质组学平台。

“这项努力只有通过许多广泛的计划和平台的综合专业知识才有可能，需要大量的团队合作，”该论文的共同第一作者，广泛的研究人员Steven Corsello和Rajiv Narayan说道，Aravind Subramanian说。“我们的愿望是CMap成为药物发现的常规部分，提供有用的线索，因为目标和分子通过治疗发展的各个阶段。我们很高兴能够与科学界分享我们的努力成果。重要的是，我们还没有完成 - 我们邀请学术界和工业界的药物猎人使用这些资源，并通过反馈与我们联系。“