肥胖症的急剧增加导致全球糖尿病和心血管疾病的增加。哺乳动物中的过量卡路里作为甘油三酯分子存储在白色脂肪组织(也称为白色脂肪)中。相比之下，棕色脂肪组织(BAT;棕色脂肪)燃烧脂肪和葡萄糖分子，在称为自适应非颤抖产热的过程中产生热量1。激活BAT产热是一种对抗肥胖的潜在策略，因此对理解该组织的发育和生理学有很大兴趣。在自然中写作，曾等人。2据报道，棕色脂肪细胞中发现的蛋白质Calsyntenin3β(CLSTN3β)通过控制生长因子即蛋白质S100b的分泌，作为BAT神经支配和产热的关键调节因子。

BAT产热的一个关键调节因子是交感神经系统3，它介导神经元和激素对压力的反应 - 更好地称为战斗或逃跑反应。交感神经支配BAT比白色脂肪丰富得多，并释放出与BAT热产生细胞结合并激活肾上腺素能受体的去甲肾上腺素分子(棕色脂肪细胞;图1)。活性肾上腺素能受体通过触发线粒体中的生物化学事件(细胞产生能量的细胞器)在特殊的线粒体蛋白(称为解偶联蛋白1(UCP1))的帮助下产生热量。

曾等人。开始研究控制BAT神经支配的过程。通过分析棕色脂肪细胞中产生的所有RNA转录物，作者确定了一种以前未被鉴定的哺乳动物特异性基因 -Clstn3b- 在这些细胞中高度选择性地表达。他们观察到Clstn3b的表达也是通过暴露于冷的米色脂肪中诱导的;米色脂肪由白色脂肪中的脂肪细胞组成，可以通过冷和其他刺激触发产生热量4。

引人注目的是，当研究人员对缺乏Clstn3b的“敲除”小鼠进行基因工程改造时，动物在急性感冒时迅速发生低温，这表明产热缺陷。这些小鼠也比它们的野生型对应物更重，增加了脂肪沉积并降低了棕色脂肪细胞的氧化活性，并且变得肥胖并且在高脂肪饮食中具有升高的血糖水平(葡萄糖耐受不良)。相反，在棕色脂肪细胞中过表达Clstn3b的基因工程小鼠体重比野生型小鼠低，并且耐寒性提高，并且对饮食诱导的肥胖和葡萄糖耐受不敏感。总之，这些研究表明Clstn3b对于BAT产热和全身能量消耗是必要和充分的。

Calsyntenin3β如何控制BAT功能?尽管Clstn3b敲除小鼠的冷敏感性改变，但当用去甲肾上腺素急性治疗时，动物的分离的棕色脂肪细胞显示出正常的呼吸反应(线粒体中的氧消耗)。当用肾上腺素能受体激活剂处理敲除小鼠时，在全身水平获得了类似的结果，表明去甲肾上腺素反应性机制在这些动物中是完整的。然而，曾等人。观察到BAT中的交感神经支配受Clstn3b表达水平的影响：与野生型小鼠相比，Clstn3b敲除小鼠的交感神经纤维密度降低，但是Clstn3b-过表达的老鼠。

作者观察到棕色脂肪细胞的内质网(ER)膜中发现了Calsyntenin3β;ER是细胞内细胞器，其中合成许多分泌的和膜蛋白。那么它如何影响BAT神经支配呢?研究人员发现，在Clstn3b敲除小鼠的BAT中最强烈下调的蛋白质是S100b，它在称为星形胶质细胞的脑细胞中很多5。有趣的是，曾等人。发现Calsyntenin3β与S100b物理相互作用，从而起到伴侣蛋白的作用，该蛋白指导和帮助新形成的S100b从ER中分泌。

作者发现，当他们用可溶性S100b处理培养的交感神经元时，促进了神经投射的延伸。此外，与野生型小鼠相比，缺乏S100b的小鼠的BAT神经支配减少，而其他器官(如唾液腺)的神经支配未受影响。值得注意的是，在Clstn3b敲除小鼠的棕色脂肪细胞中强制表达S100b足以纠正这些动物的交感神经支配和产热的缺陷。新出现的图片是脂肪细胞衍生的机制，介导棕色脂肪细胞和神经支配交感神经纤维之间的串扰(图1)。

曾和同事的调查结果提出了几个问题。例如，如何在棕色脂肪细胞中调节Calsyntenin3β的表达?作者发现，这种蛋白质的一个上游调节因子是酶赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)，它介导棕色和米色脂肪的分化。小鼠中脂肪特异性的LSD1缺失导致BAT特异性基因的下调和白色脂肪组织中常见的基因异常诱导6。

交感神经元的生长主要依赖于称为神经生长因子(NGF)的蛋白质。NGF缺陷型小鼠明显破坏了多种外周组织的交感神经支配7，但在此背景下尚未特别检查BAT神经支配。NGF是否与S100b共同作用以协调BAT神经支配还是可有可无的，如气管7的神经支配一样，还有待观察。来自外周组织的其他因素可以控制特定目标的交感神经支配吗?如果是这样，它们可能是操纵这种神经支配和研究其在个体组织中的作用的有用工具。

交感神经支配控制参与产热和棕色和米色脂肪分化的基因的表达4。然而，曾等人。发现Clstn3b的缺失不影响参与脂肪细胞发育，产热或线粒体功能的基因的表达，包括编码UCP1的基因。仅表达DIO2基因，其编码产生甲状腺激素的活性形式的酶时，通过显著的损失或过度表达改变Clstn3b。Dio2蛋白在BAT中很丰富，如在Clstn3b-knockockout小鼠中所见，缺乏Dio2的小鼠生育受损和耐寒性下降，易受饮食诱导的肥胖8。因此，在没有Calsyntenin3β的情况下，改变的甲状腺信号传导可能导致BAT功能障碍。

Zeng及其同事的工作产生的最后一个问题是Calsyntenin3β如何促进S100b的分泌。用于细胞分泌的蛋白质的合成在细胞质中开始。新生蛋白质通常含有一种称为信号肽的氨基酸序列，它将它们从细胞质引导至ER，以便在它们仍在合成时开始其分泌途径。然而，一些分泌蛋白缺少信号肽，它们已被合成后导入到ER9。S100b缺乏肽信号，因此新发现提出了一个问题：Calsyntenin3β是否作为缺乏信号肽的蛋白质分泌的一般ER伴侣发挥作用，或者是否对S100b具有特异性。

在人类中，BAT被认为仅存在于婴儿中，直到成像研究显示成人产热棕色脂肪沉积10。Clstn3b在人脂肪组织中表达，并且可能参与BAT神经支配的调节，就像它在小鼠中一样。因此，Zeng及其同事的研究可能会为治疗策略提供信息，以增强交感神经支配，从而利用BAT的产热潜力来对抗肥胖及其代谢后果。