新系统使研究人员能够研究培养皿中微小组织内的细菌

工程细菌能够智能地感知和应对疾病状态，从感染到癌症，已经成为合成生物学的一个有前景的焦点。基因工程工具的快速发展使研究人员能够“编程”细胞以执行各种复杂的任务。例如，基因网络可以连接在一起形成遗传回路，其中细胞可以被设计为感知环境并调节它们的行为或产生响应的分子。

最近的研究发现，许多细菌选择性地在体内定植肿瘤，促使科学家将它们设计为可编程载体，换句话说生物“机器人”，以提供抗癌疗法。研究人员还在开发新的“智能”药物，通过编程细菌来解决其他疾病，如胃肠道疾病和感染。推进这种“活体药物”的关键是能够确定最佳治疗候选药物。

然而，尽管目前的合成生物学工具可以产生大量的程序化细胞，但研究人员依赖基于动物的测试极大地限制了可以测试的治疗方法的数量和速度。事实上，为人类快速设计新疗法的能力远远超过基于动物的测试的吞吐量，从而成为临床翻译的主要瓶颈。

哥伦比亚工程公司的研究人员今天在PNAS上报告说，他们开发了一种系统，使他们能够在一个培养皿中的微型组织内研究数十到数百个程序性细菌，将研究时间从几个月缩短到几天。作为概念的证明，他们专注于使用称为肿瘤球状体的微型肿瘤测试程序化的抗肿瘤细菌。他们称之为“细菌球状体共培养”的BSCC技术的速度和高通量使肿瘤球体内的细菌能够稳定生长，从而实现长期研究。该方法还可用于其他细菌物种和细胞类型。由生物医学工程助理教授Tal Danino领导的团队表示，据他们所知，

“我们对BSCC的效率非常高兴，并认为它将真正加速临床使用的工程细菌治疗，”Danino说。“通过结合自动化和机器人技术，BSCC可以测试大量的治疗方法，以发现有效的治疗方法。由于BSCC的适用范围非常广泛，我们可以修改系统来测试人体样本以及其他疾病。例如，它将有助于我们通过在菜肴中创造患者的癌症来个性化医疗，并快速确定针对特定个体的最佳治疗方案。“

研究人员知道，虽然许多细菌可以在肿瘤内生长，因为那里的免疫系统减少，细菌会在身体免疫系统活跃的肿瘤外被杀死。受这种机制的启发，他们寻找了一种抗菌剂，可以模仿细菌在球状体外“杀死”效应。

他们制定了一项协议，使用抗生素庆大霉素在球体内生长类似于体内肿瘤的细菌。使用BSCC，他们然后迅速测试了由各种类型的细菌，遗传回路和治疗有效载荷组成的各种程序化抗癌细菌疗法。

“我们使用3D多细胞球体，因为它们概括了人体内发现的条件，如氧气和营养梯度 - 这些不能在传统的2D单层细胞培养中制造出来，”该论文的主要作者Tetsuhiro Harimoto说道。 Danino实验室的博士生。“此外，3D球体为细菌提供了足够的空间来存活在其核心，就像细菌在体内定植肿瘤一样，这也是我们在2D单层培养中无法做到的事情。此外，它很容易制作大量的3D球体并使其适应高通量筛选。“

该团队使用BSCC的高通量系统快速表征程序化细菌池，然后迅速缩小治疗用途的最佳候选者。他们发现了一种有效的结肠癌治疗方法，使用新型细菌毒素，θ毒素，并结合减毒细菌鼠伤寒沙门氏菌的最佳药物传递基因回路。他们还发现了新的细菌疗法组合，可以进一步提高抗癌疗效。

研究人员将他们的BSCC结果与动物模型中的结果进行了比较，并发现了这些模型中细菌的相似行为。他们还发现，他们的最佳候选药物theta毒素比过去创造的疗法更有效，证明了BSCC高通量筛选的力量。

虽然Danino的研究小组在本研究中专注于癌症治疗，但他们希望扩大BSCC以表征各种疾病的细菌疗法，包括胃肠道疾病和感染。他们的最终目标是在世界各地的诊所使用这些新细菌的疗法。

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