原始人的智慧用于控制癌症的电子流动技巧
所有学童都知道真核生物和原核生物之间的区别与细胞核有关。这通常与他们了解到线粒体是细胞的强大动力的时间差不多。然而,这两种生命形式之间的真正差异更多地与它们如何控制电子流动以维持其生存有关,即它们的电子传递链通过氧化还原反应从供体到受体。
我们可以更直接地说明这种区别。真核生物运行一个非常特殊的电子传递链,而原核生物运行一个更通用的多个同时操作的电子传递链系统。在真核生物中,它看起来像这样:
NADH→络合物I→Q→络合物III→细胞色素c→络合物IV→O2
NADH(脱氢酶)是电子供体,配合物I,III和IV是质子泵,Q是膜可溶性移动电子载体 - 醌池,细胞色素c是可溶性电子载体
另一方面,原核链(细菌和古细菌)包括可以在三个水平输入电子的多个供体。这里不仅通常使用几种不同的初始脱氢酶,通常存在不同的膜可溶性电子载体,其可以促成醌池,以及多种氧化酶和还原酶。
虽然真核生物只使用这个链的一个实例,但他们已经能够从原核生物借用一些技巧,他们可以在需要时调用它们。在某些情况下,反向电子流可以在一个或多个呼吸复合物中发生。我们在上面的真核生物链中遗漏的一件事是复杂的II,它是一个进入Q池的分支点。在周三的一篇文章中,我们详细讨论了这种特殊的酶系统(琥珀酸脱氢酶)是如何通过GABA在大脑中调节的,以调节线粒体对嘌呤核苷酸的接触。琥珀酸脱氢酶也是柠檬酸循环的主要停止点。当在此处柠檬酸循环方向存在局部逆转时,在呼吸中复合物II也必须存在反向电子传递。
我知道和喜爱的醌
最近发表在eLife上的一篇论文描述了一种特殊的原始人叫做pygsuia是如何以及何时发生的。作者发现,这种生物使用通过水平基因转移从细菌中获得的酶制造一种特殊的醌。Pysugia是一种厌氧菌,它不再保留完整的线粒体。相反,它使用类似于氢化体的残余细胞器。与人类在其醌池中使用的辅酶Q10(泛醌)不同,Pysugia使用特定的甲基转移酶将泛醌修饰为称为rhodoquinone(RQ)的分子,以用胺取代一个甲氧基。
RQ的优点在于它保留了所有结构资产,使得泛醌如此有用 - 如多种氧化态和可调节长度的脂溶性类异戊二烯尾部用于不同厚度的膜 - 但具有比泛醌显着更负的还原潜力(-63 mv) vs + 100mv)。这对于电子传递意味着复合物II的逆反应,即富马酸盐还原为琥珀酸盐,变得更加有利。当周围没有氧气(通常是复合物IV中使用的末端电子受体)时,没有什么理由像pysugia这样的生物体保留除琥珀酸脱氢酶之外的任何呼吸复合物。。因此,它们将RQH2再氧化回复合物II的原始RQ形式并产生琥珀酸。复杂我可以再次循环。
RQ不是泛醌的唯一替代品。细菌经常使用甲基萘醌(又名维生素K2),这是我们用于凝血途径蛋白质中谷氨酸残基羧化的分子。植物在光系统I中使用叶绿醌(维生素K1),在光系统II中使用质体醌,其具有甲基代替泛醇的甲氧基。已知一些可疑抗衰老奇迹分子的制造商会贩卖各种与质体醌相关的衍生物。一种名为SkQ1的潜在补充剂专门用于穿透线粒体膜。另一种,SkQR1是含有罗丹明的类似物,具有抗氧化和质子活性。
许多哺乳动物寄生虫的生命周期需要通过具有不同氧含量的组织转运才能使它们成熟。它们中的一些,如蛔虫线虫,已经成功地获得了两全其美。他们可以打印不同版本的复杂II亚基,以及不同的Q池电子载体,并在氧气水平要求时最佳地运行反向电子传输。成虫蛔虫生活在低氧肠道中,并用宿主的粪便排出卵子。当幼虫被新宿主摄入时,它孵化并侵入其肠壁,然后通过宿主的器官迁移,直到它最终卷入肺部,在那里氧气改变发育。
通过一些可怕的魔法,只有寄生虫可以欣赏,蛔虫导致宿主猛烈地咳出成熟的幼虫,之后它们被吞咽并再次被引导到小肠。在这里,他们关闭了复合物III和IV的产生,但是可以通过在复合物I中泵送质子和氧化NADH同时在复合物II中再循环RQ来继续制备ATP。当蛔虫,大肠杆菌或秀丽隐杆线虫等生物体在复合物II中维持用于反向电子传递的专用酶时,这些酶被称为富马酸还原酶,而不是琥珀酸脱氢酶。
如果你需要杀死潜伏在你体内的任何此类寄生虫,这可能是一件特别的事情。研究人员发现了像nafuredin这样的化合物,它们特异性地抑制蠕虫线粒体中的NADH脱氢酶复合物。类似地,atpenin和flutolanil在其醌结合位点抑制复合物II。为了理解为什么我们在标题中说“控制癌症”,我们需要从科学中打开最后一件礼物:
许多人类癌症可以在血管不良的肿瘤中心或体内其他低氧气囊中茁壮成长。特别值得注意的是,在多种癌症中观察到富马酸盐呼吸。
蛔虫为Complex II的四个亚基中的每一个制备不同的品种;黄素蛋白亚基(Fp),铁 - 硫亚基(Ip),细胞色素b大亚基(CybL)和细胞色素b小亚基(CybS)。人类没有特殊的RQ醌,也没有保留任何真正的富马酸还原酶。然而,它们确实有两个独立版本的Fp亚基,并在大多数组织中产生它们。研究人员发现,包括乳腺癌,肺癌和淋巴瘤在内的许多癌症优先构成II型Fp亚基。
基因测序显示,多种肿瘤,如嗜铬细胞瘤和副神经节瘤,与复杂II基因的某些变异相关。这些肿瘤还与帮助构建和定位复合物II的特定组装因子相关。复合物II的独特之处在于其所有亚基都在细胞核中编码。关于复杂的II单元在何处和多少与较大的呼吸超复合物协调可能会限制Q和细胞色素C移动电子载体仍存在争议。现在可以理解,复合物III和复合物IV的翻译和早期组装发生在内膜边界,而复合物V的翻译和早期组装发生在嵴深处。
今天,许多新疗法取决于您和您的肿瘤恰好具有哪些特定变体。在抗蠕虫化合物成为治疗标准的肿瘤治疗之前,还有一些其他重要的酶系统处理醌,可能需要进行全面研究。例如,这些包括醌生物合成酶,替代氧化酶,甘油-3-磷酸脱氢酶和二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)。
DHODH是从头嘧啶生物合成中的关键步骤,并且需要复合物III来再生泛醌以起作用。了解电子传递与生命基本组成部分合成之间的这些微妙联系对于了解癌症是至关重要的。
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