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巨蟹座的表观遗传沉默重新开启并准备战斗

2019-04-18 10:40:53 • 来源：

癌细胞在适应和改变自身方面非常出色，以便生存。这种策略经常要求肿瘤沉默数十种基因，否则这些基因会标记出有故障的细胞进行破坏。现在，由Johns Hopkins Kimmel癌症中心的科学家领导的一个研究小组最近公布了新发现，描述了他们如何阻断了一种名为UHRF1的蛋白质的活性，并恢复了数百种抗癌基因的功能，这些基因变得“失调” “由疾病。新研究最近发表于癌细胞的研究结果，题为“ 定义支持维持人类结肠癌DNA甲基化和致癌特性的UHRF1结构域 ”“ - 可以导致一种全新的战略来对抗广泛的癌症。

巨蟹座的表观遗传沉默重新开启并准备战斗

研究人员早就知道基因突变可能导致癌症。然而，最近很明显，错误的基因调控也可以促进和维持癌症。第二种发生在表观遗传学上，其中化学标签沉淀在基因上以打开或关闭它们。甲基基因通常在被细胞夹住后沉默基因的功能。癌症利用这种表观遗传调控，利用它广泛地关闭细胞通常用于对抗癌症发病或生长的基因。

在之前的研究中，研究人员试图采用这种策略来治疗癌症，开发能够敲除甲基基团的药物，从而重新开启抗癌基因。然而，该研究小组表示，开发能够强力穿透实体肿瘤并有效去除甲基的药物一直是一项挑战。因此，诸如5-氮杂胞苷和恩替司他等药物尚未像研究人员所希望的那样有效，特别是在实体瘤中。

在寻找影响癌症表观遗传学的新方法的过程中，研究人员将注意力转向UHRF1。虽然已知这种蛋白质负责添加和维持甲基，但研究人员表示，它从未被充分探索为阻断甲基化并使其成为潜在药物靶标的方法。

“UHRF1促进了哺乳动物细胞DNA甲基化模式的建立和维持，”作者写道。“定义了建立域，包括E3连接酶功能，但维护域的特征很差。我们证明UHRF1组蛋白和半甲基化DNA结合功能，但不是E3连接酶活性，维持人类结肠直肠癌(CRC)细胞中的癌症特异性DNA甲基化

为了更好地了解UHRF1的运作方式，研究人员设计了一项实验，允许它们在已确定异常甲基化模式的人类结肠癌细胞中阻断该蛋白质的不连续部分。他们的研究结果显示，蛋白质的两个不同区段对于帮助细胞维持这些异常模式至关重要：一个称为植物同源域(PHD)，另一个称为SET和RING相关结构域(SRA)。

有趣的是，当研究人员通过在关键区域插入突变来阻断这些结构域时，DNA甲基化异常和基因表达受到影响的测试表明，数百种癌症相关基因变为去甲基化，恢复到正常水平的保护活性。结果，具有阻断的PHD和SRA的细胞在分裂和迁移的能力方面显着受损，这些过程是癌症的标志。

作者写道，“破坏染色质阅读器的活性会逆转DNA高甲基化，重新激活表观遗传学上沉默的肿瘤抑制基因(TSGs)，并降低CRC的致癌特性”。“此外，高UHRF1和低TSG表达之间的逆相关跟踪CRC进展和患者存活率降低。定义关键的UHRF1结构域功能及其与CRC预后的关系提示了这种蛋白质的靶向和价值，以开发治疗性DNA去甲基化剂。“

同样，研究人员研究人类结肠癌细胞被植入和生长的小鼠，研究人员发现，阻断PHD和SRA或整个蛋白质的功能一直导致已确定的肿瘤收缩和钝化转移，这是癌细胞在整个过程中扩散的过程。身体。

最后，为了了解UHRF1如何在人体中发挥作用，研究人员研究了这种蛋白质的水平以及这种蛋白质在人类结肠癌样本中通过甲基化抑制的基因活性，该研究由中国合作者在300多名患者中获得。手术时间。他们发现，UHRF1水平较高的肿瘤在抗癌基因中的活性水平较低，反之亦然。

患者的临床记录显示，UHRF1的含量越高，患者的总体结果越差。也就是说，超过150名患者的肿瘤UHRF1水平高于正常组织复发水平的4到10倍，手术发生在20个月前，与较低水平的患者相比，总体生存期缩短了两年。这种蛋白质。

研究结果表明，压制这两个关键领域可以提供一种控制癌症的新方法。目前，研究人员正在与一家公司合作开发一种药物来实现这一目标，无论是单独使用还是与现有药物联合使用。由于甲基化模式几乎普遍存在于癌症中，因此这种药物可以帮助对抗多种癌症类型。

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