'跳跃基因'对早期胚胎至关重要

根据加州大学旧金山分校科学家领导的一项新研究，6月21日发表的研究表明，研究人员长期以来认为遗传垃圾或有害寄生虫的所谓“跳跃基因”实际上是胚胎发育初期的关键调节因子。 2018年在Cell。

只有大约1%的人类基因组编码蛋白质，研究人员长期以来一直在争论其他99%的蛋白质是否有益。已知许多这些非蛋白质编码区域含有协调基因活性的重要调控元件，但其他编码区域被认为是进化垃圾，这对于基因组清理来说太麻烦了。

例如，我们DNA的一半完全由“转座因子”或“转座子”组成，这种病毒样遗传物质具有在基因组中不同位置复制和重新插入的特殊能力，这使得研究人员配音他们遗传寄生虫。在进化过程中，一些转座子已经在基因组中散布了数百或数千个自身拷贝。虽然大多数这些偷渡者被认为是惰性和非活动的，但其他偷渡者通过改变或破坏细胞的正常遗传编程而造成严重破坏，并且与某些形式的癌症等疾病有关。

现在，加州大学旧金山分校的科学家们已经发现，最常见的转座子，称为LINE1，它占人类基因组的24%，实际上是胚胎发育超过双细胞阶段的必要条件。

'玩火'

研究资深作者Miguel Ramalho-Santos，博士，妇产科和生殖科学副教授，以及加州大学旧金山分校Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员，他一直对转座子感兴趣。他于2003年首次成立了一个独立的加州大学旧金山分校研究员。

他和其他人观察到胚胎干细胞和早期胚胎表达高水平的LINE1，这对于被认为是危险的致病寄生虫的基因来说似乎是矛盾的。“鉴于转座子的标准观点，这些早期的胚胎真的在玩火，”他回忆道。“这没有任何意义，我想知道是否还有其他事情发生。”

当Michelle Percharde博士于2013年加入实验室担任博士后研究员时，该项目开始起飞，很快就陷入了Ramalho-Santos对LINE1悖论的热情。“当我看到所有LINE1 RNA都存在于发育中的细胞核中时，我同意它必须扮演一些角色，”Percharde说。“为什么让你的细胞产生这么多的RNA，如果它既危险又无所事事?”

为了确定小鼠胚胎中高水平的LINE1 RNA表达是否对动物的发育具有实际重要性，Percharde进行了从小鼠胚胎干细胞中消除LINE1 RNA的实验。令她惊讶的是，她发现这些细胞中基因表达的模式发生了变化，恢复到受精卵第一次分裂后双细胞胚胎中所见的模式。该团队尝试从受精卵中消除LINE1，发现胚胎完全丧失了进入双细胞阶段的能力。

“当我们在移除LINE1 RNA时看到细胞正在改变身份时，那是我们真正的'啊哈!'那个告诉我们的事情的时刻，“Percharde说。

进一步的实验表明，尽管LINE1基因在早期胚胎和干细胞中表达，但其作用不是将自身插入基因组的其他位置。相反，它的RNA被困在细胞核内，在那里它与基因调节蛋白Nucleolin和Kap1形成复合物。这个复合体对于关闭由一个名为Dux的基因控制胚胎的双细胞状态控制的显性遗传程序是必要的，并且打开胚胎进一步细胞分裂和发育所需的基因。

复制可能会增加稳健性

该研究花了五年时间才实现，并要求Percharde发明了一些新的技术来研究转座子，但结果发现研究人员希望能够说服其他科学家最终关注跳跃基因的功能作用。

“这些基因与我们共存了数十亿年，并且已经成为我们数亿年来的大部分基因组，”Ramalho-Santos说。“我认为，1.5%的蛋白质编码基因是否是搭便车者，这是公平的，而不是相反。”

Ramalho-Santos推测像LINE1这样的转座子可能会使精细的早期发育阶段变得更加健壮，因为它们无处不在。由于LINE1在基因组中重复了数千次，因此突变几乎不可能破坏其功能：如果一个拷贝不好，还有数千个代替它。

“我们现在认为这些早期的胚胎正在玩火，但计算方式非常复杂，”Ramalho-Santos说道。“这可能是一个非常强大的发展机制。”

“科学家们已经对蛋白质编码基因做了大量工作，它们只占基因组的2%，而转座子占了近50%，”Percharde补充道。“我个人很高兴继续在发展和疾病中探索这些元素的新功能。”

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