科学家使用混杂的抑制剂来揭示癌症药物靶点

哈佛医学院和Dana-Farber癌症研究所的科学家已经开发出一种方法，利用化学抑制剂的多靶点性质来确定癌细胞内的脆弱性。

当细胞内的信号通路被触发时，蛋白质通过链式反应激活，如一排翻滚的多米诺骨牌，直到最终的蛋白质影响某些细胞功能。在一些肿瘤中，多种信号传导途径驱动细胞生长和存活。这种冗余意味着如果一条途径停止活动，另一条途径可以继续驱动癌症行为。因此，具有同时关闭多个途径的能力的药物可能是有利的。

许多抗癌药物，包括一些临床批准的激酶抑制剂，最初设计用于阻断特定分子的功能，但现在已知它们的益处可能并非总是源于单个靶标的抑制。

哈佛医学院生物化学和分子药理学教授，马萨诸塞州波士顿达纳法伯癌症研究所的Nathanael Gray说：“这些共价抑制剂中的许多实际上在某种程度上是多药理作用，它们可以针对多种因素。”“他们被宣传为通过一个目标工作，但该领域的人知道其他几个目标有所贡献。”

在发表在“生物化学杂志”上的一项研究中，由格雷领导的团队研究人员确定了支持特定类型肺癌细胞存活的关键分子。通过分析这些细胞对具有多种靶标的癌症杀伤激酶抑制剂的反应，他们能够证明通过同时抑制两种信号传导途径中的特定分子可能引发抗癌作用。这种药物靶标发现方法可用于设计选择性攻击多种蛋白质的药物，这有利于管理某些肿瘤。

虽然激酶抑制剂可以达到多个目标，但大多数都不是这样设计的，这意味着它们可能不必要地与分子结合并导致不良反应。格雷说，由于目前尚不清楚哪种目标组合会产生最理想的效果，因此研究人员有意识地设计多靶点药物用于治疗癌症。

为了更好的药物设计，格雷试图发现这些抑制剂推动的许多按钮中的哪一个能够起到抗癌作用。在今年晚些时候发表的一项研究中，格雷和他的实验室研究了激酶抑制剂SM1-71，并使用一套化学蛋白质组学和细胞技术，证明它实际上与几十种激酶结合，其中一些参与了关键支持细胞存活和生长的信号通路。

在JBC发表的研究中，研究人员将不同类型的癌细胞暴露于SM1-71，并发现该药对具有突变的KRAS蛋白的特定肺癌细胞系具有高毒性，这在一些肿瘤中很常见并导致恒定激活促进细胞生长的信号通路。格雷说，尽管存在这种突变，但抑制剂能够杀死这些细胞，这表明几种途径中的靶标受到了打击。“它有点像炸药棒，真的可以击中很多不同的目标，”格雷说。

为了找到抑制癌症活动的抑制性相互作用，研究人员首先确定了他们之前生成的SM1-71靶标列表中哪些激酶是细胞生长和存活的关键信号蛋白。然后他们用蛋白质印迹缩小了这些候选物，这表明来自癌细胞的这些蛋白质中的任何一种实际上是否被抑制，并且看到两个关键途径中的蛋白质确实被阻断。

然后，作者应用了研究和临床中使用的各种激酶抑制剂，看看是否特异性抑制这些蛋白质的任何组合会复制SM1-71对癌细胞的作用。格雷说，最终，抑制MEK1 / 2和IGF1R / INSR蛋白同时表现出相似的效果，这表明这些是这一肺癌系列的关键靶点。

格雷说，SM1-71本身不太可能在人体中存活，因为它与太多的蛋白质结合并可能导致附带损害。但是在特定途径中发现其最重要的靶标可能有助于设计可以关闭肿瘤中多种信号通路的未来药物。

格雷说：“下一步将是试图保持效力驱动目标，同时摆脱可能导致毒理学的目标。”

郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如有侵权行为，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。