中国基因网您的位置:首页 >行业资讯 >

基因组亚型为更好地诊断和治疗高风险白血病提供了希望

研究人员表示,急性红细胞白血病(AEL)是一种高风险的癌症,预后不良,遗传基础不确定,围绕诊断存在争议。由于今天出现在Nature Genetics期刊上的St. Jude儿童研究医院领导的研究,这种情况正在发生变化。

基因组亚型为更好地诊断和治疗高风险白血病提供了希望

现在,由St. Jude儿童研究医院领导的一个小组报告完成了他们所说的AEL最大,最全面的基因组分析,并确定了六个与年龄相关的亚组,这些亚组具有不同的基因表达突变和模式以及治疗结果。自然遗传学中出现的分析(“基因组亚型和急性红白血病的治疗靶向”)显示,45%的患者在信号通路中有突变,有助于驱动不受控制的细胞生长。研究人员还报告了白血病可能易受现有精准药物影响的证据。

“...... AEL是一种遗传基础知之甚少的高风险白血病,在骨髓增生异常和髓样白血病的诊断方面存在争议。我们比较了159例儿童和成人AEL病例的基因组特征与非AEL骨髓疾病,并定义了5个具有不同转录谱的年龄相关亚组:成人,TP53突变;NPM1发生突变;KMT2A突变/重新排列;成年人,DDX41突变;和儿科,NUP98重新排列。基因组特征影响结果,NPM1突变和HOXB9过表达与有利的预后相关,TP53,FLT3或RB1改变与不良生存相关。45%的病例存在靶向信号突变,包括ALK和NTRK1的复发突变,后者驱动对TRK抑制敏感的红细胞白血病发生,“研究者写道。

“AEL的这种基因组景观为这种疾病的准确诊断和风险分层提供了框架,以及在这种高风险白血病中检测靶向治疗的理由。”

“基因组改变和基因表达谱是AEL患者预后的最强预测因子,这表明它们应纳入诊断和预后标准,”相应的作者Charles Mullighan博士说,他是St. Jude病理学系的成员。 。“这些结果标志着AEL的理解和治疗的新时代,AEL是一种积极的白血病,一直受到诊断性争议和不良后果的困扰。”

AEL是一种罕见的急性髓性白血病亚型,在成人中比儿童更常见。AEL常常对常规治疗无反应,总体长期存活率低于10%。

自从近一个世纪前首次描述白血病以来,AEL在髓样白血病谱中的分类一直是一个挑战。几十年来诊断标准发生了变化,最近一次是在2016年,但AEL的基因组基础仍然不确定。因此,在2016年,一些被定义为AEL的病例被重新分类为AML或骨髓增生异常综合征(MDS)。AEL,AML和MDS都是骨髓癌或骨髓细胞癌,但需要不同强度的不同治疗方法。

本研究的研究人员将159名儿童和成人AEL的突变情景与1,903名非AEL骨髓疾病患者(包括AML和MDS)进行了比较。该分析包括全基因组,全外显子组或全转录组测序数据。患者来自美国,欧洲,新加坡,日本和澳大利亚。他们的范围从婴儿到60岁及以上的成年人。

“我们发现患有AEL,AML和MDS的患者有许多相同的突变,但突变的频率和模式非常不同,”第一作者,Mullighan实验室的科学家Ilaria Iacobucci博士说。“研究结果表明,AEL是一种特殊的亚型,可以提供有关儿童和成人疾病过程和结果如何变化的见解。”

例如,肿瘤抑制基因TP53的一个或两个拷贝的改变是AEL亚组的标志,其几乎仅在老年人中发生。在该分析中,该子集占该病例的32%,并且与预后不良相关。没有长期幸存者。

相比之下,大约12%的成年患者属于NPM1基因突变所定义的亚组,并且预后良好。超过87%的患者是长期幸存者。

MLL慕尼黑白血病实验室的共同作者Torsten Haferlach医师表示,“确定AEL的基因组基础还可以确定信号通路中的新治疗靶点和有效性的早期证据”。激酶有助于调节基因活性,并且经常在癌症中发生突变。

例如,包含TP53突变的AEL小鼠模型和信号通路中的激酶NTRK1对抑制剂laotrectinib非常敏感。在治疗后至少三个月,AEL在小鼠中检测不到。

“结果强调了此类抑制剂在未来临床试验中的潜在作用,”Mullighan说。

郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如有侵权行为,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。

推荐内容