遗传筛查发现儿童黑色素瘤的风险基因

根据 St. Jude儿童研究医院的研究者们在最近的《Nature Medicine》杂志上发表的文章，对青少年患者进行全面的临床基因组检测，包括全基因组测序，能够帮助研究人员识别驱动最常见的儿童黑色素瘤的单个基因突变。

进一步的研究发现，在这项研究中筛查出的spitzoid黑色素瘤的年轻人中有33%在同一基因MAP3K8中携带了新的突变，包括重排。在测试的近500名成人黑素瘤患者中，1.5%也发现了类似的突变。 (Spitzoid黑色素瘤发生在儿童和成人，但它是最常见的儿科黑色素瘤)

研究人员还报告了MAP3K8突变患者可能成为精准药物候选者的证据。本研究中的初始患者对精确药物的短期反应，该药物针对由突变的MAP3K8解除调节的基因。

“这项研究表明，全基因组和全转录组测序可以揭示使用基因组的流行商业筛选测试所遗漏的驱动突变，”作者说道： “这些新发现的改变，包括基因融合，有可能影响治疗。”

今年美国将诊断出大约96,480例黑色素瘤，其中1%至2%发生在儿童和青少年中。 Spitzoid黑色素瘤的范围很广，从缓慢生长的痣到侵袭性肿瘤。然而，在大约50%的病例中，驱动肿瘤的突变是未知的。这些结果表明MAP3K8是儿科spitzoid黑色素瘤中最常见的突变基因。

来自初始患者的遗传物质的测序和分析揭示了遗传物质的改变，包括基因CDKN2A / B的缺失和基因TERT中的突变，已知其为spitzoid黑素瘤提供燃料。但这个故事并不完整。

“激酶基因融合通常作为spitzoid黑色素瘤的起始驱动因素，肿瘤没有携带以前与黑素瘤相关的激酶突变。”作者说道：“拥有全基因组和全转录组数据至关重要，它帮助我们识别基因重排并确定新的融合基因被翻译成功能性蛋白质。”

已知MAP3K8调节MEK，MEK是促进细胞分裂并在其他癌症中失调的基因。科学文献检索发现了先前发表的研究，该研究表明MAP3K8可能在黑素瘤中发挥作用。

该研究结果推进了患者用trametinib进行治疗，trametinib是一种抑制MEK蛋白的精确药物。在对MEK抑制剂的初始阳性反应后，当它明显停止工作并且患者出现副作用时停止治疗。

当另一个新的MAP3K8突变在第二个患有spitzoid黑色素瘤的St. Jude患者中被发现时，研究人员将他们的分析扩展到包括来自49名患者的spitzoid肿瘤。筛查发现33%的患者携带MAP3K8突变。研究小组预测，他们发现的不同MAP3K8突变都会导致MAP3K8过度活跃并继续激活MEK。

研究人员指出，研究结果强调了对trametinib和其他精确药物进行临床试验的必要性，这些药物针对本研究中发现的改变。有证据表明患者对药物产生了耐药性。

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