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科学家们绘制出恶性白血病的蓝图

2019-03-02 10:16:51 • 来源：

最近，哈佛大学Ludwig中心的研究小组利用单细胞技术和机器学习为急性髓细胞白血病(AML)创建了一个详细的“细胞状态图谱”，可以帮助改善对侵袭性癌症的治疗。AML的特征在于骨髓和血液中白细胞的积累。众所周知，这种疾病难以研究，因为AML患者的骨髓含有多种正常和恶性细胞类型。这包括具有干细胞样特性的未分化的原始癌细胞和以不同方式影响肿瘤环境的分化的成熟癌细胞。 AML细胞也不断获得DNA突变，分支成相关“亚克隆”的谱系。

科学家们绘制出恶性白血病的蓝图

“自20世纪60年代以来，我们已经以定性的方式知道AML肿瘤是细胞的异质混合物，”该论文的主要作者，博士后研究员Peter van Galen说：“现在，我们有一种定量的方法来确定这些肿瘤中存在的不同细胞类型。”

这项新研究将于2月28日在线发表在Cell上，Bernstein及其同事，包括Ludwig Harvard研究员Jon Aster和Andrew Lane，结合单细胞RNA(scRNA)测序，阅读纳米孔DNA测序和机器学习等技术，区分正常细胞和癌细胞，并根据它们的DNA序列和基因表达相似性进行组织划分。

该团队采用了一种新的scRNA测序方法来捕获从16名AML患者和5名健康捐献者中收集的近40,000个骨髓细胞的完整转录组。scRNA测序捕获细胞整个转录组的快照—即在给定时刻存在于细胞中的所有mRNA分子，这使研究人员能够将细胞群分解成不同的类型并跟踪细胞谱系的进化。

但AML细胞的基因表达谱可能与正常细胞的基因表达谱相似。为了应对这一挑战，该团队对骨髓细胞进行了单细胞基因分型，筛选了一组已知的AML遗传标记，以挑选出癌症。 “要真正指出这一点，我们必须采用第三代DNA测序技术，称为长读纳米孔测序，它可以增强基因组中突变的检测，”van Galen说。

长读序列扫描更长的DNA片段，增加捕获基因中积累的所有突变的几率。它使研究人员能够更有效地识别不同突变细胞(称为亚克隆)的后代，这些细胞可以不同地影响癌症的生长速度，转移潜能和对治疗的反应。

最后，研究人员采用机器学习算法将scRNA测序和基因分型数据结合在一起。最终结果是不同AML细胞类型的图谱或“图谱”以及它们在骨髓环境中共存的正常血细胞类型。

该图谱使研究人员不仅可以一目了然地看到哪些细胞是癌细胞，还可以看到它们的状态 - 原始的，分化的或分化的过程。由于肿瘤样本是在不同时间点从患者处收集的，研究人员还可以比较个体间AML肿瘤的发育等级，并跟踪这些等级从首次诊断到治疗和结果的演变。

研究人员还在一名AML患者中发现了存在多个亚克隆的情况。 “在至少一个案例中，这两个亚克隆表现完全不同，并且具有不同的基因表达谱，”作者说道： “一个亚克隆主要是分化，而另一个亚克隆处于高度攻击状态，而侵袭性亚克隆的突变与患者预后不良一致。”

这些发现也可以解释为什么利用免疫系统T细胞靶向肿瘤的疗法对抗AML的成功率相对较低。研究人员发现了一类细胞，其行为类似于已知可抑制抗癌免疫反应的白细胞。

“你可能会认为这些是正常细胞，但当你看到它们的基因型时，你会发现它们含有白血病突变，”作者受到。 “这些是肿瘤产生的细胞，可以抑制免疫系统。它是肿瘤的适应性生存机制。”

研究人员指出，他们的研究结果应该有助于开发用于治疗AML的免疫疗法和精准医学的新策略。

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