前列腺癌细胞是如何变得抵抗药物治疗的
开发有效的前列腺癌抗雄激素疗法是一项重大的科学进步。然而，一些接受这些靶向治疗的男性更有可能患上致命的“治疗抵抗性”前列腺癌亚型，称为神经内分泌前列腺癌(NEPC)。目前没有针对NEPC有效的治疗方法。
如今，Sanford Burnham Prebys研究所(SBP)的科学家已经确定了前列腺癌在抗雄激素治疗后如何转变为侵袭性NEPC。他们的发现 - 包括代谢重新布线和驱动这种转换的表观遗传改变 - 揭示了FDA批准的药物作为NEPC治疗具有潜力。该研究还揭示了可以阻止这种转变发生的新治疗途径。该研究发表在Cancer Cell上。
据美国癌症协会称，前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因。癌症随着被称为雄激素的激素而增长。阻断这些激素的靶向疗法延长了许多患者的生存期。然而，几乎所有男性最终都会对这些治疗产生抵抗力。在2019年，预计美国将有超过30,000名男性死于前列腺癌。
“与对抗生素产生抗药性的细菌类似，肿瘤可以通过”改造“环境和制定逃避靶向治疗的策略来抵抗抗癌药物。随着靶向治疗变得更有效，给肿瘤带来更多压力，我们期待看到耐药性变得越来越普遍，“该论文的高级作者，SBP的癌症代谢和信号网络项目教授Maria Diaz-Meco博士说。 “我们的研究表明，在一种治疗抵抗性前列腺癌的形式中，一种叫做蛋白激酶C lambda / iota的肿瘤抑制基因被下调。我们随后发现了代谢和表观遗传易感性，这些可能是阻止治疗抗性发生的途径。”
在这项研究中，科学家分析了研究人员创建的患有转移性NEPC，前列腺癌细胞系和NEPC新小鼠模型的组织样本，以确定在靶向治疗后引发前列腺癌成为治疗抵抗性NEPC的分子开关。除了检测蛋白激酶Cλ/ iota的下调外，科学家还发现NEPC细胞上调了一种叫做丝氨酸的代谢物的合成。因为丝氨酸是非必需氨基酸，可以设计出旨在阻断丝氨酸产生的治疗，其可以影响肿瘤，对正常细胞的影响很小或没有影响，从而减少潜在的毒性。此外，研究人员发现，癌细胞使用称为mTORC1 / ATF4的通讯途径加速丝氨酸的合成，使肿瘤生长更快，并在表观遗传学上切换到NEPC模式。调节溶酶体位置的蛋白质，即细胞的降解机制，也参与肿瘤的转化。总之，这些肿瘤特征代表了可以预防前列腺癌转化为NEPC的新方法。
“NEPC本质上是一种新的癌症，肿瘤细胞完全被重新编程。肿瘤甚至失去了目前治疗所针对的受体，这就是它难以治疗的原因，”研究作者，SBP教授Jorge Moscat博士说。 “确定推动从前列腺癌向NEPC转变的转变，是开始治疗以预防前列腺癌患者治疗前抵抗的关键的第一步。”
科学家们还发现了表观遗传模式 - 分子标签可以修饰我们与NEPC相关的DNA，与酶，磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)的表达有关，磷酸甘油酸脱氢酶可能是NEPC的治疗靶点。 接下来，科学家计划与SBP的药物发现中心Conrad Prebys化学基因组学中心(Prebys中心)合作，试图找出一种可以阻断PHGDH的药物。 研究结果还表明，FDA批准的一种抑制表观遗传变化的药物，即地西他滨，可以作为治疗NEPC的前景。
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