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iclaprim治疗急性细菌性皮肤及皮肤结构感染遭FDA拒绝

2019-02-26 13:56:15 • 来源：

Motif Bio是一家专注于新型抗生素研发的临床阶段生物制药公司。近日，该公司宣布已收到美国食品和药物管理局(FDA)关于iclaprim治疗急性细菌性皮肤及皮肤结构感染(ABSSSI)新药申请(NDA)的一封完整回应函(CRL)。在CRL中，FDA指出需要额外的数据进一步评估肝脏毒性风险。Motif Bio公司已计划尽快与FDA召开会议，讨论解决相关缺陷的潜在方案。iclaprim是一种靶向革兰氏阳性菌(G+)的新型抗生素，之前FDA已授予该药合格传染病产品(QIDP)资格和快速通道地位。

iclaprim治疗急性细菌性皮肤及皮肤结构感染遭FDA拒绝

Motif Bio首席执行官Graham Lumsden表示，“我们打算与FDA召开会议(通常应在大约30-45天内召开)讨论CRL，我们期待着与该机构合作，讨论推进iclaprim获得批准的方案。”

iclaprim的作用机理与目前的大多数其他抗生素作用机理均不相同，该药旨在开发用于针对其他抗生素(包括甲氧苄氨嘧啶，trimethoprim)已产生抗药性的细菌感染的治疗。在体外试验中，iclaprim针对多属葡萄球菌革兰氏阳性临床分离株均表现出强大的活性，包括甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。

iclaprim可以快速抑制细菌增殖，在体外可以于4-6小时内杀死99%的MRSA，而万古霉素需要8-10小时。迄今为止，iclaprim已经在超过1400名患者及健康志愿者身上进行了研究。在临床研究中，iclaprim通过静脉输注以固定剂量给药，在伴有肾功能损害的患者或肥胖患者中无需剂量调整，这可能有助于降低整体医院治疗费用，尤其是肾功能受损的患者。据估计，在美国，每年有360万例ABSSSI患者住院治疗，其中多达26%的患者伴有肾脏疾病。

ABSSSI是一种严重的感染，患者往往需要住院治疗数天。许多ABSSSI患者存在多种合并症，如肾脏损害和糖尿病，这类患者迫切需要更好的治疗方案。iclaprim具有固定剂量，在伴有肾脏损害的患者以及肥胖患者中不需要调整剂量，并且在REVIVE研究中没有观察到肾脏毒性。如果获批，iclaprim将为住院治疗的ABSSSI患者提供一种优于现有标准护理抗生素的治疗选择。

iclaprim NDA的提交，是基于2项III期临床研究(REVIVE-1，REVIVE-2)的研究数据，这2项研究均为双盲、主动控制、全球性、多中心临床研究，在ABSSSI患者中开展，评估了iclaprim(80mg剂量，静脉输注)相对于万古霉素(vancomycin，15mg/kg，静脉输注)的疗效和安全性。研究中，患者每隔12小时给药一次，连续治疗5-14天。

2018年6月，Motif Bio在亚特兰大举行的2018年美国微生物学会Microbe会议(ASM Microbe 2018)上公布了这2项研究的汇总疗效和安全性数据。此次公布的汇总数据集包括了超过1190例患者。

汇总数据显示，iclaprim不逊色于临床标准护理药物万古霉素(vancomycin)，并且在该患者群体中耐受性良好。正如先前已报道的，在这2个研究中，启动药物治疗后的早期时间段(ETP，48-72小时)，在意向性治疗(ITT)患者中，iclaprim达到了与万古霉素非劣效性(NI，non-inferiority，界值：10%)的主要终点。

安全性方面，与万古霉素相比，iclaprim在2个研究中均耐受性良好。在大多数患者，不良事件轻微至中度。此次公布的汇总数据中，所有患者中报告的严重不良事件<5%，iclaprim治疗组和万古霉素治疗组最常见的不良反应是头痛和恶心。iclaprim治疗组没有患者死亡，万古霉素治疗组3例患者死亡。此外，万古霉素治疗组7例患者治疗后发生急性肾损伤或血清肌酐升高，这是众所周知的肾脏毒性;相比之下，iclaprim治疗组没有患者发生急性肾损伤或血清肌酐升高。

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