辉瑞公司与默克公司于2019年2月16日发布消息称，《新英格兰医学杂志》日前刊登了旨在评价avelumab联合阿昔替尼用于晚期肾细胞癌(RCC)一线治疗时有效性与安全性的关键性JAVELIN Renal 101试验的中期分析结果。结果显示，与舒尼替尼相比，avelumab联合阿昔替尼能使RCC患者的无进展生存期延长5个月以上(13.8个月 vs 8.4个月)，而且不受PD-L1表达水平的影响。此外，该项结果中avelumab联合阿昔替尼组的客观缓解率(ORR)是舒尼替尼的2倍(51.4% vs 25.7%)。该项研究正在对另一主要终点-总生存期(OS)进行考察。

同时，当天在2019年生殖泌尿道癌症研讨会上公布的其他数据进一步巩固了各亚组患者内PFS与ORR结果的一致性，包括预后较好、中等与较差者以及PD-L1-阳性或阴性者。2/3的带有有利风险者在使用avelumab治疗后实现了完全或部分缓解，而尚未达其中位PFS。avelumab联合阿昔替尼还能延长总人群的mPFS2(PFS2定义为从随机分组至第二次疾病进展的时间，NE vs 18.4个月)，并使中位缓解持续时间延长4个月以上。

研究人员表示，JAVELIN Renal 101试验中，avelumab联合阿昔替尼不仅能延长接受治疗的患者的初始缓解持续时间，而且还能降低进一步接受治疗的患者的疾病进展或死亡的风险。

JAVELIN Renal 101试验正在比较avelumab联合阿昔替尼 vs 舒尼替尼治疗既往未接受过治疗晚期肾细胞癌(N=886)。此前公布的结果显示，avelumab联合阿昔替尼能显著降低PD-L1阳性(≥1%)者的病情进展风险(主要终点)，其与舒尼替尼的mPFS分别为 13.8月与7.2 月。主要终点实现了统计学显著性之后，该项试验进一步评价了总人群中的效果，结果显示avelumab 能使上述风险降低31%。目前已经确证的是，PD-L1阳性者采用avelumab联合阿昔替尼或单独舒尼替尼治疗后的ORR分别为55.2%与 25.5%。

avelumab联合阿昔替尼组与舒尼替尼组接受二线抗肿瘤治疗的患者分别占20.8%与39.2%。舒尼替尼组接受二线抗肿瘤治疗的患者中约2/3此前接受过PD治疗。

an anti–PD-1/PD-L1 agent.

avelumab联合阿昔替尼组与舒尼替尼组治疗过程中出现的3级与3级以上不良反应的发生率分别为71.2%与71.5%，其中，联合用药组治疗过程中发生率≥5%的不良反应包括高血压(25.6%)、腹泻(6.7%)、丙氨酸转氨酶水平上升(6.0%)与手-足综合征 (5.8%)。联合用药组内，3级或3级以上免疫相关性不良反应的发生率为9.0%。联合用药组发生3例5级不良反应，包括心肌炎、坏死性胰腺炎与猝死各1例，而舒尼替尼组则只发生1例5级不良反应(肠穿孔)。联合用药组内导致患者退出研究的不良反应发生率低于舒尼替尼组(7.6% vs. 13.4%)。

2019年2月11日，辉瑞公司与默克公司联合发布公告称，FDA决定对avelumab联合阿昔替尼用于治疗晚期RCC的sBLA进行优先审查，其最终决定日为2019年6月。此两家公司还在2019年1月30日向日本厚生劳动省提交了avelumab联合阿昔替尼用于治疗不可手术切除的或转移性RCC的补充申请。FDA还于2017年12月对avelumab联合阿昔替尼用于治疗此前未接受过治疗的晚期RCC患者的适应证授予了突破性疗法的认证。

【关于肾细胞癌(RCC)】

RCC是最常见的肾癌，占所有成人癌患者的2%~3%。2019年，美国约将新增7.382万例肾癌确诊病例与1.477万例死亡病例。约20%~30%的患者在确诊时即已发生转移，转移性RCC患者的5年存活率仅为12%。

【关于Avelumab】

Avelumab是由辉瑞与默克公司联合开发的一种抗程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体，最早于2017年3月获FDA批准，商品名Bavencio目前的适应证包括：① 年龄≥12岁的默克尔细胞瘤(MCC)患者(加速批准);② 局部晚期或转移性膀胱上皮细胞瘤患者(加速批准)。

【Avelumab SWOT简析-摘自Thomson Reuters报告】

S分析

Avelumab 是FDA批准的首个与唯一用于治疗MCC的抗PD-L1免疫疗法，可用于一线与二线治疗。

JAVELIN RENAL 101中期数据显示，Avelumab联合阿昔替尼用于RCC一线治疗时改善PFS的效果显著优于舒尼替尼(即本次公布的数据)。

Avelumab治疗MCC与胃癌的适应证获孤儿药认证。

Avelumab的BLA独占权一直截至2029年3月。

JAVELIN Merkel 200试验结果显示，此前接受过治疗的MCC患者采用Avelumab治疗后其病情迅速缓解(7个月内缓解率为78.6%)，而且客观缓解率为33%，其中完全缓解率与部分缓解率分别为11%与22%。

缓解作用具有良好的持久性，74%的患者缓解作用持续时间≥1年。

此前接受过治疗的膀胱上皮细胞癌Ⅰb期队列采用Avelumab治疗后的ORR为18.2%，其疾病控制率为56.8%。

W分析

Avelumab治疗膀胱上皮细胞的适应证仅以有限的Ⅰ期数据作为支持。考察其用于该适应证一线维持治疗效果的Ⅲ期JAVELIN Bladder 100试验于2015年12月启动。

Ⅲ期JAVELIN 300试验结果显示，Avelumab改善胃癌患者总生存期的效果不优于化疗。

用于NSCLC二线治疗的临床开发以失败告终。

NSCLC试验中两例死亡病例可归因于与Avelumab相关的肺炎及急性呼吸衰竭。

说明书中对包括肺炎、大肠炎、肝炎、内分泌疾病与肾炎等免疫介导的不良反应予以了警告。

发生率≥20%的不良反应包括：疲劳、肌肉骨骼痛、腹泻、恶心、灌注相关的反应、皮疹、食欲下降与外周水肿。

O分析

Avelumab在MCC市场具有杠杆垄断性，而MCC是一种1年与5年存活率分别<50%与20%的恶性皮肤癌。

卵巢癌是全球女性中发生率排名第7的肿瘤。对于确诊时肿瘤已经发生扩散的卵巢癌患者而言，其5年存活率不足5%。

Avelumab联合其他药物用于治疗卵巢癌的临床试验正在筹划中或已在进行中。

RCC领域仍然具体很大的临床需要有待满足，尤其是对复发率高、生存率低的转移性疾病而。

Ⅲ期JAVELIN Renal 101获得积极的中期数据之后，Avelumab有望成为首个与酪氨酸激酶抑制剂联合用于任意型肿瘤治疗的免疫疗法。

MCC领域仍然有很大的需要有待满足，30%的患者在手术后发生转移。

膀胱癌是美国发病率排名第5的肿瘤，2016年约新增7.7万例确诊病例，其中上皮细胞癌占90%，而50%~70%的患者会在5年内病情复发，而可用于晚期膀胱上皮细胞癌治疗的药物相对较少。

虽然Avelumab用于NSCLC二线治疗的临床试验以失败告终，但其用于NSCLC一线治疗的临床试验 (JAVELIN-100) 尚在进行中。

T分析

MCC是一种相对较为罕见的肿瘤，美国与欧洲地区每年约分别新增1600例与2500例确诊病例。

目前临床上仍然以铂类联合紫杉烷类的化疗用作卵巢癌一线的标准治疗方案。

目前RCC市场竞争激烈，用于转移性RCC治疗的药物包括Sutent, Torisel, Avastin, Votrient, Afinitor, Inlyta, Nexavar and Cabometyx。

RCC的发病率相对较低，全球约每年新增8.7万例新增病例。

多种尚处于研发阶段的免疫检查点抑制剂将会对Avelumab构成潜在的竞争。而目前已有Keytruda, Opdivo, Imfinzi 与 Tecentriq等多种同类药物上市。

免疫应答需要较长的时间才能体现出临床显著性，或可能会通过炎症反应导致暂时性的肿瘤体积增大，以上两种因素均意味着RECIST标准可能无法适用于捕捉临床试验中免疫疗法的活性。

毒性反应可能限制Avelumab的市场扩张，而自身免疫性不良反应事件确切的信号传导通路尚不明了。

较高的价格可能会限制Avelumab在很多市场的销售。

目前，手术治疗在MCC患者中具有较高的成功率，而通常采用化疗作为MCC的二线治疗。

MCC与膀胱均是FDA加速批准的Avelumab的适应证，而持续批准则取决于验证性试验的结果。Tecentriq 的 IMvigor 211试验失败，可能会对Avelumab构成不利的影响。

。此外，该项结果中avelumab联合阿昔替尼组的客观缓解率(ORR)是舒尼替尼的2倍(51.4% vs 25.7%)。该项研究正在对另一主要终点-总生存期(OS)进行考察。

同时，当天在2019年生殖泌尿道癌症研讨会上公布的其他数据进一步巩固了各亚组患者内PFS与ORR结果的一致性，包括预后较好、中等与较差者以及PD-L1-阳性或阴性者。2/3的带有有利风险者在使用avelumab治疗后实现了完全或部分缓解，而尚未达其中位PFS。avelumab联合阿昔替尼还能延长总人群的mPFS2(PFS2定义为从随机分组至第二次疾病进展的时间，NE vs 18.4个月)，并使中位缓解持续时间延长4个月以上。

研究人员表示，JAVELIN Renal 101试验中，avelumab联合阿昔替尼不仅能延长接受治疗的患者的初始缓解持续时间，而且还能降低进一步接受治疗的患者的疾病进展或死亡的风险。

JAVELIN Renal 101试验正在比较avelumab联合阿昔替尼 vs 舒尼替尼治疗既往未接受过治疗晚期肾细胞癌(N=886)。此前公布的结果显示，avelumab联合阿昔替尼能显著降低PD-L1阳性(≥1%)者的病情进展风险(主要终点)，其与舒尼替尼的mPFS分别为 13.8月与7.2 月。主要终点实现了统计学显著性之后，该项试验进一步评价了总人群中的效果，结果显示avelumab 能使上述风险降低31%。目前已经确证的是，PD-L1阳性者采用avelumab联合阿昔替尼或单独舒尼替尼治疗后的ORR分别为55.2%与 25.5%。

avelumab联合阿昔替尼组与舒尼替尼组接受二线抗肿瘤治疗的患者分别占20.8%与39.2%。舒尼替尼组接受二线抗肿瘤治疗的患者中约2/3此前接受过PD治疗。

an anti–PD-1/PD-L1 agent.

avelumab联合阿昔替尼组与舒尼替尼组治疗过程中出现的3级与3级以上不良反应的发生率分别为71.2%与71.5%，其中，联合用药组治疗过程中发生率≥5%的不良反应包括高血压(25.6%)、腹泻(6.7%)、丙氨酸转氨酶水平上升(6.0%)与手-足综合征 (5.8%)。联合用药组内，3级或3级以上免疫相关性不良反应的发生率为9.0%。联合用药组发生3例5级不良反应，包括心肌炎、坏死性胰腺炎与猝死各1例，而舒尼替尼组则只发生1例5级不良反应(肠穿孔)。联合用药组内导致患者退出研究的不良反应发生率低于舒尼替尼组(7.6% vs. 13.4%)。

2019年2月11日，辉瑞公司与默克公司联合发布公告称，FDA决定对avelumab联合阿昔替尼用于治疗晚期RCC的sBLA进行优先审查，其最终决定日为2019年6月。此两家公司还在2019年1月30日向日本厚生劳动省提交了avelumab联合阿昔替尼用于治疗不可手术切除的或转移性RCC的补充申请。FDA还于2017年12月对avelumab联合阿昔替尼用于治疗此前未接受过治疗的晚期RCC患者的适应证授予了突破性疗法的认证。

【关于肾细胞癌(RCC)】

RCC是最常见的肾癌，占所有成人癌患者的2%~3%。2019年，美国约将新增7.382万例肾癌确诊病例与1.477万例死亡病例。约20%~30%的患者在确诊时即已发生转移，转移性RCC患者的5年存活率仅为12%。

【关于Avelumab】

Avelumab是由辉瑞与默克公司联合开发的一种抗程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体，最早于2017年3月获FDA批准，商品名Bavencio目前的适应证包括：① 年龄≥12岁的默克尔细胞瘤(MCC)患者(加速批准);② 局部晚期或转移性膀胱上皮细胞瘤患者(加速批准)。

【Avelumab SWOT简析-摘自Thomson Reuters报告】

S分析

Avelumab 是FDA批准的首个与唯一用于治疗MCC的抗PD-L1免疫疗法，可用于一线与二线治疗。

JAVELIN RENAL 101中期数据显示，Avelumab联合阿昔替尼用于RCC一线治疗时改善PFS的效果显著优于舒尼替尼(即本次公布的数据)。

Avelumab治疗MCC与胃癌的适应证获孤儿药认证。

Avelumab的BLA独占权一直截至2029年3月。

JAVELIN Merkel 200试验结果显示，此前接受过治疗的MCC患者采用Avelumab治疗后其病情迅速缓解(7个月内缓解率为78.6%)，而且客观缓解率为33%，其中完全缓解率与部分缓解率分别为11%与22%。

缓解作用具有良好的持久性，74%的患者缓解作用持续时间≥1年。

此前接受过治疗的膀胱上皮细胞癌Ⅰb期队列采用Avelumab治疗后的ORR为18.2%，其疾病控制率为56.8%。

W分析

Avelumab治疗膀胱上皮细胞的适应证仅以有限的Ⅰ期数据作为支持。考察其用于该适应证一线维持治疗效果的Ⅲ期JAVELIN Bladder 100试验于2015年12月启动。

Ⅲ期JAVELIN 300试验结果显示，Avelumab改善胃癌患者总生存期的效果不优于化疗。

用于NSCLC二线治疗的临床开发以失败告终。

NSCLC试验中两例死亡病例可归因于与Avelumab相关的肺炎及急性呼吸衰竭。

说明书中对包括肺炎、大肠炎、肝炎、内分泌疾病与肾炎等免疫介导的不良反应予以了警告。

发生率≥20%的不良反应包括：疲劳、肌肉骨骼痛、腹泻、恶心、灌注相关的反应、皮疹、食欲下降与外周水肿。

O分析

Avelumab在MCC市场具有杠杆垄断性，而MCC是一种1年与5年存活率分别<50%与20%的恶性皮肤癌。

卵巢癌是全球女性中发生率排名第7的肿瘤。对于确诊时肿瘤已经发生扩散的卵巢癌患者而言，其5年存活率不足5%。

Avelumab联合其他药物用于治疗卵巢癌的临床试验正在筹划中或已在进行中。

RCC领域仍然具体很大的临床需要有待满足，尤其是对复发率高、生存率低的转移性疾病而。

Ⅲ期JAVELIN Renal 101获得积极的中期数据之后，Avelumab有望成为首个与酪氨酸激酶抑制剂联合用于任意型肿瘤治疗的免疫疗法。

MCC领域仍然有很大的需要有待满足，30%的患者在手术后发生转移。

膀胱癌是美国发病率排名第5的肿瘤，2016年约新增7.7万例确诊病例，其中上皮细胞癌占90%，而50%~70%的患者会在5年内病情复发，而可用于晚期膀胱上皮细胞癌治疗的药物相对较少。

虽然Avelumab用于NSCLC二线治疗的临床试验以失败告终，但其用于NSCLC一线治疗的临床试验 (JAVELIN-100) 尚在进行中。

T分析

MCC是一种相对较为罕见的肿瘤，美国与欧洲地区每年约分别新增1600例与2500例确诊病例。

目前临床上仍然以铂类联合紫杉烷类的化疗用作卵巢癌一线的标准治疗方案。

目前RCC市场竞争激烈，用于转移性RCC治疗的药物包括Sutent, Torisel, Avastin, Votrient, Afinitor, Inlyta, Nexavar and Cabometyx。

RCC的发病率相对较低，全球约每年新增8.7万例新增病例。

多种尚处于研发阶段的免疫检查点抑制剂将会对Avelumab构成潜在的竞争。而目前已有Keytruda, Opdivo, Imfinzi 与 Tecentriq等多种同类药物上市。

免疫应答需要较长的时间才能体现出临床显著性，或可能会通过炎症反应导致暂时性的肿瘤体积增大，以上两种因素均意味着RECIST标准可能无法适用于捕捉临床试验中免疫疗法的活性。

毒性反应可能限制Avelumab的市场扩张，而自身免疫性不良反应事件确切的信号传导通路尚不明了。

较高的价格可能会限制Avelumab在很多市场的销售。

目前，手术治疗在MCC患者中具有较高的成功率，而通常采用化疗作为MCC的二线治疗。

MCC与膀胱均是FDA加速批准的Avelumab的适应证，而持续批准则取决于验证性试验的结果。Tecentriq 的 IMvigor 211试验失败，可能会对Avelumab构成不利的影响。