细胞自杀预防小队
最近的研究表明,我们体内的细胞濒临死亡边缘。它们具有复杂的分子机制,可以促进自杀或生存。该概念称为程序性细胞死亡(PCD)。自21世纪初PCD被证实以来,研究主要集中在寻找触发它的基因和蛋白质上。然而,协助细胞存活的过程尚未得到很好的理解。
冲绳科学技术研究院(OIST)的研究人员在科学报告中发表的最新论文证实,在小鼠细胞中,包含CCR4-NOT复合物的蛋白质积极参与调节称为坏死性凋亡的PCD形式。“这是解读细胞死亡机制的一步,”由Tadashi Yamamoto教授领导的细胞信号部门负责人Toru Suzuki博士说。
自杀计划
最常研究的PCD形式是细胞凋亡 - 细胞自我破坏的过程,其特征在于核DNA的片段化和细胞收缩。最初它被认为是细胞所具有的唯一自杀机制。另一个众所周知的细胞自杀程序是自噬,其中细胞通过将其蛋白质降解为氨基酸来自我吞噬。
大约10年前,发现了另一种形式的PCD。它被称为坏死性凋亡,因为它具有细胞凋亡的一些特征,例如严格的基因水平调节和坏死,这是一种炎症细胞死亡,其中细胞膜膨胀并随后破裂,将其内容物泄漏到细胞间隙中。在细胞凋亡被例如细菌或病毒抑制的情况下,坏死性凋亡可以是失败安全的机制。
PCD是机体发育,组织稳态和消除旧细胞的重要机制,旧细胞不能维持或分裂,或潜在有害细胞。当自杀程序出错时,事情开始崩溃。例如,神经变性是由PCD剔除太多细胞引起的,导致无法治愈的疾病,如亨廷顿氏症,阿尔茨海默氏症和帕金森症。了解PCD的机制可能是治愈上述和许多其他疾病的关键。
预防自杀综合症铃木博士提出,引发坏死性凋亡的可能机制之一是抑制信使RNA(mRNA)的降解,信使RNA将编码的蛋白质序列(信息)从细胞核转运到细胞质中的核糖体,其中蛋白质实际上是合成的。 。只要给定的mRNA在细胞质中持续存在,它就可以用于产生更多的蛋白质编码。因此,调节mRNA的寿命是控制蛋白质合成的一种方式。CCR4-NOT复合物通过加工,控制质量和通过缩短mRNA分子末端的腺嘌呤核苷酸的poly(A)尾链来标记mRNA以进行破坏来调节基因表达。
CCR4-NOT调节活性的关键要素之一是其组分蛋白CNOT3。Suzuki博士小组进行的实验表明,小鼠细胞中CNOT3的抑制导致坏死样凋亡。在CNOT3耗尽的细胞中,编码与坏死样凋亡直接相关的RIPK1和RIPK3蛋白的mRNA的稳定性和表达增加。这导致死亡触发蛋白和细胞死亡的积累。这些结果表明,与坏死细胞死亡相关的一些人类炎症性疾病,例如类风湿性关节炎和牛皮癣,可能是由CCR4-NOT复合物的失调引起的。
对CNOT3缺陷细胞中CCR4-NOT复合物的其他成分的分析表明,该蛋白质在维持整个复合物的结构和功能完整性方面起着至关重要的作用,并且对于细胞活力至关重要。而且,只有正常,完整的CNOT3蛋白才能拯救垂死细胞的活力和生长。突变形式的蛋白质,缺少其C末端氨基酸 - CCR4-NOT复合物的其他蛋白质的对接站 - 无法帮助细胞存活。
铃木博士的研究表明细胞活力受生命和死亡诱导分子的调节。在与不必要的细胞死亡或长寿异常细胞相关的疾病的斗争中向前迈出了一步。
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