针对中风和癫痫的特定治疗

冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)的研究人员表示，他们发现了一种机制，这种机制可能导致一种药物只影响治疗中风和癫痫的细胞和神经元，而不会产生副作用。

据冷泉实验室的教授Hiro Furukawa博士说，“这真的可以归结为化学。”

当人的大脑受伤时，比如在中风时，部分大脑开始酸化。这种酸化导致谷氨酸的大量释放。

“我们突然得到了更多的谷氨酸，这些谷氨酸会接触到n -甲基- d -天门冬氨酸(NMDA)受体，导致NMDA受体开始大量激活，”Furukawa解释说，他负责这项研究(“NMDA受体中ph敏感抑制剂结合位点的结构元素”)，该研究最近发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

NMDA受体的环境依赖性抑制对于神经系统疾病的治疗具有重要的治疗意义，这些疾病与神经细胞放电和信号传导的改变有关。这在卒中中尤其如此，在卒中区质子浓度可增加一个数量级。93系列变结构抑制剂在这种低pH环境下对GluN1-GluN2B NMDA受体有更强的抑制作用，只允许在缺血区域内进行靶向治疗。

在这里，我们绘制了GluN1-GluN2B NMDA受体氨基末端区域的93系列化合物结合位点，并表明n -烷基与结合位点疏水笼的相互作用对于ph依赖性抑制至关重要。疏水笼中残基的突变改变了ph依赖的效价，并且显著地将抑制剂转化为增强剂。我们的研究为开发治疗神经系统疾病的高度特异性神经保护化合物提供了基础。

在健康的大脑中，NMDA受体负责控制离子进出神经元。这些信号的“发射”对学习和记忆的形成至关重要。然而，过度活跃的神经元会导致灾难性的后果。在各种神经系统疾病中，如中风、癫痫、抑郁症和阿尔茨海默氏症，以及基因突变出生的个体中，都观察到异常的NMDA受体活动。

Furukawa的团队与埃默里大学的科学家合作，寻找一种方法，在不影响大脑正常区域的情况下，防止NMDA受体过度兴奋。

先前的工作已经确定了有前途的化合物，称为93系列，适合于这一目的。这些化合物渴望在酸性环境中与NMDA受体结合，即使在谷氨酸存在的情况下，这些化合物也会下调受体活性，从而防止神经元过度放电。

然而，这93个系列的化合物有时会导致抑制大脑健康部位的NMDA受体的不良后果。这就是为什么Furukawa和他的同事们决定如何改进93系列的独特之处。

利用x射线晶体学，研究人员能够看到93个系列化合物上的一个基序插入NMDA受体内一个从未被注意到的小口袋中。实验表明，这个口袋对周围的pH值特别敏感。

“现在我们看到了NMDA受体中ph敏感的囊袋，我们可以提出一种不同的支架，”Furukawa解释说。“我们可以重新设计93系列的化合物——我们称之为94系列——这样它就能更有效地适应那个口袋，获得更高的pH敏感性。”因此，我们基本上才刚刚开始为此做出努力。

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