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通过转录抑制获得免疫治疗耐药性

2019-01-24 20:49:03 • 来源：

最近市场上大量的免疫治疗药物给许多癌症患者带来了新的希望。然而，尽管利用免疫系统治疗癌症在一些病人身上显示出巨大的希望，但对许多人来说，这种反应不会持续很长时间。现在，弗雷德·哈钦森癌症研究中心的研究人员正在研究为什么有些癌症对免疫疗法产生耐药性，以及使用新技术来观察癌症细胞在免疫疗法的压力下是如何变化的。这项新研究的发现发表在《自然通讯》杂志上，文章题为《I类HLA转录缺失导致联合免疫治疗获得性癌症耐药性》。

通过转录抑制获得免疫治疗耐药性

Fred Hutch的研究人员使用了一种新开发的测量单个细胞分子的方法，深入分析了联合免疫疗法对默克尔细胞癌患者的反应。默克尔细胞癌是一种罕见的由一种常见病毒引起的皮肤癌。

“20%的默克尔细胞患者最初对免疫治疗有反应，但后来复发——原因尚不清楚，”首席研究员凯利·保尔森医学博士解释说他是弗雷德·哈奇学院的高级研究员。“了解复发的原因可以让我们设计出免疫疗法，可以长期控制肿瘤，使癌症成为一种更慢性的疾病。”

在目前的研究中，研究人员检测了两名最初对这种联合疗法有反应的患者的癌细胞。这种联合疗法将检查点抑制剂与t细胞疗法结合，使免疫系统加速，t细胞疗法能够瞄准并杀死癌细胞。T细胞疗法包括从患者体内取出T细胞，在实验室中进行增殖，然后将它们注入患者体内。他们最初注意到肿瘤在治疗后缩小了。

在Fred Hutch的临床护理伙伴西雅图癌症护理联盟(Seattle Cancer care Alliance)照顾病人的保尔森博士说，“我们在这两位病人身上都看到，癌症几乎完全消失了。”“癌细胞在萎缩，当我们进行活检时，我们发现T细胞实际上进入了癌细胞，并帮助介导了这种衰退。”这很令人兴奋，病人们都很好。

令人惊讶的是，一名病人从几近进入临终关怀院到重返工作岗位，情况有所好转。但大约两年后，他的T细胞被注入体内后，他的腿上出现了一个虫子咬的痕迹。

“结果证明是转移性默克尔细胞癌，”保尔森博士说。“它长得很快，经过活检，很快就出现在多个地方。”

另外，在第二个病人身上，癌症复发了，但只是在一个孤立的地方。它仍在控制之中，没有进一步扩散。在这两名患者中，尚不清楚疾病复发的原因。

研究人员决定使用一种名为单细胞RNA测序的相对较新的技术，对T细胞、肿瘤细胞和肿瘤微环境中所有其他细胞的分子变化进行更深入的观察，看看发生了什么变化。保尔森博士说:“通过这样做，我们能够看到肿瘤是专门对T细胞隐藏的。”

肿瘤能够做到这一点是通过移除三种基因中的一种使T细胞找到癌细胞。基因三元组，人类白细胞抗原或HLA，通常同时关闭或打开。传统的方法是将HLA作为一个整体来测量，这使得关闭一个基因是无法检测到的。但是单细胞RNA测序显示，HLA三元组中只有一块被肿瘤隐藏了——如果没有那一块，癌细胞就会被T细胞看不见，肿瘤就会复发。

调查人员想看看这个问题是否可以解决。保尔森博士和她的同事从其中一名患者身上培养细胞，并使用已经在临床上用于治疗其他癌症的药物，这些药物重新激活了癌症标志物。

最终，这些结果可以告诉人们，当人们从最初的免疫治疗复发时，将使用哪种联合治疗。研究人员正在测试这些组合。

“这绝对具有启示性，”高级研究调查员Aude Chapuis博士总结道他是华盛顿大学的助理教授和Fred Hutch的助理成员。“我们不知道这些病人发生了什么，也不知道他们的癌症是如何复发的。”现在我们能够理解出了什么问题，这给了我们一种解决问题的方法。很明显，我们需要一个多管齐下的方法，而不是一把能让癌症逃脱的匕首。

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