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生长因子显著影响脂肪和碳水化合物代谢

2019-01-22 18:35:49 • 来源：

一种因其在癌症中的作用而被研究的蛋白质，可能代表一种令人惊讶的代谢综合征和相关疾病(如2型糖尿病和脂肪肝)的新疗法。在肥胖小鼠模型研究乔治敦Lombardi综合癌症中心的科学家们表明,迫使表达的天然蛋白质纤维母细胞生长因子结合蛋白3 (FGFBP3或BP3)导致戏剧性的减肥和减少脂肪量“惊人的”,高血糖,逆转脂肪肝,没有明显的副作用。

生长因子显著影响脂肪和碳水化合物代谢

“我们发现，18天内8次BP3治疗足以使肥胖小鼠的脂肪减少三分之一以上，”该研究的高级研究员安东·威尔斯坦(Anton Wellstein)说他是乔治敦大学肿瘤学和药理学教授。“……BP3对代谢控制有显著贡献。”

乔治敦大学的研究人员建议，重组人BP3的临床试验可以在新一轮的临床前研究之后开始，这是可行的。该研究小组与纽约大学医学院和瑞典卡罗林斯卡学院的同事在一篇题为《成纤维细胞生长因子结合蛋白3 (FGFBP3)影响碳水化合物和脂质代谢》的论文中，在科学报告中报告了他们的发现。

BP3是FGF蛋白家族中的一员，它存在于许多生物体内，参与多种生物过程，如调节细胞生长和伤口愈合。有些FGF还具有内分泌功能。例如，BP1、BP2和BP3是结合和动员其他FGFs的“伴侣蛋白”。

Wellstein博士的团队首先发现BP3缺失的敲除小鼠显示出脂质代谢途径的改变，血清和肝脏甘油三酯的降低。作者还指出，“高胰岛素血症和关键肝糖原基因上调的趋势可能导致空腹血糖升高和胰岛素抵抗异常，”。对BP3敲除动物的联合检测结果表明，内源性BP3参与控制糖脂代谢途径。

然后，研究人员在显示代谢疾病的瘦素缺乏小鼠模型(ob/ob小鼠)中强迫BP3表达。给予小鼠BP3 (mBP3)表达载体18天，可显著减轻体重、降低高血糖、减少脂肪质量和降低脂肪肝。他们写道:“与对照组相比，mBP3表达ob/ob的小鼠体重和体重增加明显较低，同时内脏白色脂肪组织(WAT)和肩胛间棕色脂肪组织(iBAT)也减少。”“服用mBP3能显著降低高血糖。”

表达外源性mPB3的动物的血糖水平也降低了。值得注意的是，外源性mBP3的表达与血清非酯化脂肪酸(NEFA)的显著降低、FGF21和脂联素水平的升高相关，而三克莱酯、胆固醇、磷脂和胰高血糖素的水平没有变化。作者说:“令人吃惊的是，与血清中NEFA的减少、FGF21和脂联素水平的增加相对应，表达ob/ob的mBP3小鼠的肝脏显示出脂肪变性的显著减少，并且在显微镜下几乎与健康肝脏无法区分。”ob/ob肥胖小鼠中BP3的慢性表达也抑制了糖原和化脓基因的表达。分析表明，慢性BP3治疗可抑制参与调节肝脏代谢通路的限速基因和控制脂质和葡萄糖合成的WAT基因。

研究人员接下来测试了外源性mBP3表达在饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型中的影响，该模型与人类肥胖的原因非常相似。该模型的结果与ob/ob小鼠相似，表明慢性BPE表达与“显著的抗肥胖和抗糖尿病作用”有关。在这些动物中，循环胰岛素、FGF21、脂联素和NEFA保持不变，尽管mbp3处理的小鼠表现出较低的血糖，以及参与脂肪生成和甘油三酯合成的基因的调节。进一步的实验表明，BP3与FGF蛋白19、21、23结合，参与调控代谢。FGF19和FGF21信号调节碳水化合物和脂肪的储存和使用，而FGF23控制磷酸盐代谢

“我们发现BP3对代谢控制有显著的作用，”Wellstein博士说。“当你有更多的BP3伴侣可用时，FGF19和FGF21效应会通过它们信号的增加而增强。”这使得BP3成为碳水化合物和脂质代谢的强大驱动力。这就像纽约市有更多的出租车来接所有需要搭车的人。随着新陈代谢的加快，血液中的糖分和肝脏中加工的脂肪被用作能量，而不是储存起来。脂肪仓库也被开发出来。例如，FGF21的工作就是控制脂肪的分解，不管它是储存的还是刚吃的。

研究人员指出，肥胖影响全球6.5亿多人，是代谢综合征的主要驱动因素。代谢综合征包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血压和血脂异常。“我们的研究表明,BP3之间的交互和内分泌fgf可以利用一种新颖的方式治疗代谢性疾病和相关症状……显著减少脂肪量和脂肪肝疾病,以及高血糖和缺乏促有丝分裂的反应,使BP3治疗代谢性疾病的一个有吸引力的候选人。”

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