淀粉样蛋白在发展健康肌肉组织方面也发挥着有益的作用
科罗拉多大学博尔德分校(University of Colorado Boulder)的科学家报告称,长期以来被认为是许多神经肌肉疾病关键驱动因素的淀粉样蛋白,在健康肌肉组织的发育中也发挥着有益的作用。
“我们的研究首次表明,淀粉样结构不仅存在于健康骨骼肌的再生过程中,而且可能对其形成非常重要,”该研究的第一作者、医学博士托马斯·沃格勒(Thomas Vogler)说。科罗拉多大学博尔德分校分子、细胞和发育生物学(MCDB)专业的候选人。
惊人的发现(“TDP-43和RNA形成amyloid-like myo-granules再生肌肉”),发表在《自然》上发表了一系列的潜在来源不可治愈的疾病,从肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)包涵体肌病(导致衰弱肌肉变性)对某些形式的肌肉萎缩症,据研究人员介绍,世卫组织认为,它最终可能为肌肉骨骼疾病的治疗开辟新途径,并为帕金森病和阿尔茨海默病等相关神经系统疾病提供新的认识,不同的淀粉样蛋白在这些疾病中发挥着作用。
神经肌肉疾病,包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症和包涵体肌病的主要组织病理学特征是rna结合蛋白TDP-43的细胞质聚集。虽然编码tdp -43的基因TARDBP的罕见突变常常导致蛋白质的错误折叠,但大多数患者在TARDBP中没有突变。因此,野生型TDP-43的聚集在大多数患者中是由一种未知的机制产生的。
“在这里,我们表明TDP-43是正常骨骼肌形成的必要蛋白,在小鼠和人类骨骼肌再生过程中,它意外地形成细胞质、淀粉样寡聚体,我们称之为肌粒。”肌颗粒与编码肉瘤蛋白的mrna结合,并在肌纤维成熟时清除。虽然肌颗粒发生在正常的骨-肌再生过程中,但肌颗粒可在体外播散TDP-43淀粉样纤维,并在包涵体肌病小鼠模型中增加。因此,增加或减少功能正常的肌颗粒的组装或清除可能是神经肌肉疾病中常见的细胞质TDP-43聚集物的来源。
“许多退行性疾病都有类似的情况,即它们的蛋白质聚集物在细胞中积累并破坏系统,”第一作者之一、医学博士约书亚·惠勒(Joshua Wheeler)说。科罗拉多大学博尔德分校生物化学系学生。“由于这些聚集物有利于正常的再生,我们的数据表明,细胞只是受到了损伤,并试图自我修复。”
在这项研究中,Vogler MCDB布拉德·奥尔文教授,博士,研究肌肉生成,与惠勒和罗伊·帕克,博士,生物化学教授,同时研究RNA,为了研究一种叫做TDP-43的蛋白质,长期以来一直怀疑是疾病的罪魁祸首,被发现在包涵体肌病患者的骨骼肌和ALS患者的神经元。
但当研究人员仔细检查在实验室中培养的肌肉组织时,他们发现TDP-43不仅存在于病变组织中,也存在于健康组织中。“这太令人震惊了,”欧文博士说。“我们认为这些淀粉样的聚集体是有毒的,它们似乎是肌肉形成的正常组成部分,在特定的时间出现,然后在肌肉形成后再次消失。”
随后的肌肉组织培养研究表明,当编码TDP-43的基因被敲除后,肌肉没有生长。当研究人员观察从肌肉再生的健康人身上提取的组织切片时,他们发现了TDP-43的聚集物或肌颗粒。进一步的rna -蛋白图谱分析显示,这些簇似乎承载着如何构建收缩肌纤维的指令。
惠勒和沃格勒都是跑步好手,也是长期的朋友,他们在进行长跑时提出了这项研究的最初想法。惠勒说,数据显示,当健康的运动员通过马拉松和超级马拉松等项目用力锻炼肌肉时,他们的细胞内可能也在形成淀粉样的团簇。
关键问题仍然是:为什么大多数人能迅速清除这些蛋白质,而其他人却不能,因为这些颗粒,比如方糖,不会溶解,聚集在一起,导致疾病?
“如果它们正常形成并消失,就会有某种东西让它们溶解,”奥尔温博士说。“找出其中的机制可能会为治疗开辟一条新的途径。”
研究小组还对研究大脑在受伤、引发疾病后是否会发生类似的过程感兴趣。后续的研究将进一步确定蛋白质簇的作用。帕克博士说:“这是一个很好的例子,说明了跨学科的合作是如何导致真正重要的工作的。”
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