澳大利亚昆士兰大学的研究人员在多个小鼠模型中发现了一种小分子，它可以阻止帕金森病(PD)的进展，并改善运动功能。该团队表示，一种优化的化合物的人体试验可能在未来几年开始。

原型分子MCC950阻断了免疫系统目标NLRP3炎性小体，研究人员的调查显示，NLRP3炎性小体在PD患者和动物模型的大脑中被激活。这些发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的研究表明，慢性NLRP3激活可能是PD和多巴胺能神经退行性变病理的关键机制。

昆士兰大学医学院副教授、该研究的带头人特伦特·伍德拉夫博士说:“我们发现了一种名为NLRP3炎性小体的关键免疫系统靶点，这种靶点会在帕金森患者的大脑甚至血液中产生信号，从而使其活跃起来。”在谈到对小鼠的研究时，他补充道:“每天口服一次MCC950，可以阻止NLRP3在大脑中的激活，防止脑细胞的损失，从而显著改善运动功能。”

描述他们的结果在一篇题为“Inflammasome抑制防止α-synuclein病理学和多巴胺能神经退化在老鼠身上,”研究小组表明抑制NLRP3可能存在“一个有前途的治疗策略来减轻进步在帕金森病多巴胺能退化。”

作者写道，帕金森病是世界上第二常见的神经退行性疾病，约占60岁以上人群的2%。这种疾病的特点是黑质多巴胺能神经元的损失的大脑区域,加上慢性神经炎症,线粒体功能障碍,和积累的错误折叠α-synuclein-rich路易小体蛋白聚集形式特征。虽然目前的治疗方法可以帮助控制症状，但它们不能解决疾病本身的过程。“目前PD的治疗方法，包括左旋多巴治疗和脑深部刺激，可以控制症状，但对潜在的疾病病理几乎没有影响，”作者说。“因此，迫切需要制定阻止或阻碍疾病进展的治疗策略。”

慢性小胶质细胞神经炎症存在于早期PD患者的大脑中，也存在于死后的大脑中。“来自临床、临床前和流行病学研究的有力证据支持了多巴胺能变性过程中慢性神经炎症的致病作用，”该研究小组说。尚未发现链接α-synuclein病理机制,进步的多巴胺能神经元死亡,和慢性小胶质神经炎症。

炎症小体，包括NLRP3，是一种多蛋白复合物，作用于感知和监测环境和细胞压力。伍德乐夫博士的研究小组声称,他们的新研究提供直接证据NLRP3 inflammasome激活在验尸的PD患者的大脑和多个啮齿动物模型,以纤维α-synuclein病理学。结果表明，反应性小胶质细胞是PD患者NLRP3炎性体的来源。

他们的初步研究证实，NLP3在PD患者死后大脑中上调，并在多巴胺能细胞丢失的部位增加炎症小体的激活。他们指出:“我们的研究结果为PD患者死后大脑炎症小体的激活提供了令人信服的临床证据，证实了PD患者黑质中关键的炎症小体标志物升高。”NLRP3 inflammasome激活还确定了不同的PD动物模型的特点是多巴胺能变性由线粒体功能障碍,氧化应激或α-synuclein病理学。

在这些小鼠模型进一步的研究表明,纤维α-synuclein有效触发IL-1β分泌小胶质细胞和NLRP3激活。“……纤维α-synuclein介导延迟但健壮inflammasome通路的激活小胶质细胞,”研究小组写道。相比之下,α-synuclein没有刺激小胶质细胞释放的IL-1β获得NLRP3-knockout老鼠。

研究在老鼠模型中称为讨论,概括的许多关键特性路易体在PD病理显示NLRP3 inflammasome激活发生在神经病理学的早期阶段,作者说表明慢性小胶质NLRP3-driven机制中发挥“关键作用”传播纤维α-synuclein病理学。

在证明了NLRP3在人类PD大脑和动物模型中的激活后，研究小组使用小分子抑制剂MCC950测试了阻断NLRP3激活的效果。这种方法与开发治疗帕金森病的新疗法的传统尝试不同，后者的重点是阻断有毒蛋白质的积累。昆士兰大学分子生物科学研究所教授、论文合著者马特·库珀博士评论说:“我们采取了另一种方法，将注意力集中在大脑中被称为小胶质细胞的免疫细胞上，这种细胞可以清除这些有毒蛋白质。”“像帕金森氏症这样的老年疾病，我们的免疫系统会变得过度活跃，小胶质细胞会引发炎症，对大脑造成损伤。”

MCC950(原来称为cp - 465773)是一类sulfonylurea-containing化合物最初报道的抑制剂IL-1β翻译后加工,作者解释。体外测试证实MCC950堵塞介质的激活小胶质inflammasomeα-synuclein总量。令人鼓舞的是，对多种PD动物模型的测试也显示，口服纳米级MCC950可以改善运动功能，并保护动物免受多巴胺能神经元的损失。

“口服MCC950治疗有效地阻断了我们测试的所有PD模型中NLRP3的激活，而不考虑这些模型中不同的上游触发器，”研究人员评论道。“MCC950有效地‘冷却着火的大脑’，降低了小胶质细胞的炎症活动，让神经元正常工作，”库珀博士说。

进一步分析小鼠大脑组织证实MCC950与减少α-synuclein聚合”…药物抑制NLRP3口服有效,CNS-permeable抑制剂可以防止体内多巴胺能变性在PD的啮齿动物模型,证实了病理作用NLRP3 inflammasome激活在老鼠驾驶疾病进展,”作者总结道。“我们的研究结果表明,NLRP3 inflammasome PD-like病理生理学在啮齿动物中扮演着重要角色,可能代表一个可行的治疗目标,以减轻神经毒素α-synuclein病理学和由此产生的黑帕金森病多巴胺能神经元的损失。”

他们指出，虽然专利过期意味着MCC950本身不能作为治疗PD的商业可行的候选药物，但已经开发出了改进的后续化合物，可以用于神经退行性疾病的临床治疗。“我们利用这一发现开发出了改进的候选药物，希望在2020年进行人体临床试验，”伍德拉夫博士说。作者总结道:“MCC950对中枢神经系统NLRP3抑制的效力和特异性，再加上长期口服给药后的神经保护效果和安全性，使其成为PD药物候选药物优化和潜在临床转译的良好先导。”