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抗进化药物可以提供对抗抗菌素耐药性危机的新策略

2019-01-21 18:02:14 • 来源：

传统上，药物和有害细菌之间的斗争集中在寻找新的抗菌素药物上，但病原体几乎不可避免地对开发的每一种抗生素产生耐药性。位于西雅图的华盛顿大学(UW)的一个研究小组现在开发了一种新策略，通过阻断微生物的变异和进化能力，来阻止这种产生抗微生物药物耐药性(AMR)的能力

抗进化药物可以提供对抗抗菌素耐药性危机的新策略

由华盛顿大学医学院(UW medical school)微生物学副教授胡拉·梅里克(Houra Merrikh)领导的研究小组发现，一种名为Mfd的细菌蛋白质是一种“可进化因子”，在不同类型致病菌的变异能力中发挥着关键作用。禁用该蛋白可降低突变率，降低结核分枝杆菌(Mtb)和伤寒沙门氏菌等致病菌对抗生素产生耐药性的能力。在分子细胞的研究报告中，研究人员指出，“抗进化药物”的开发，灭活了这些可进化因子，代表了一条“对抗AMR危机”的未探索之路。他们发表的论文题为“抑制抗生素耐药性的进化”。

作者指出，人类与已经发展出AMR的病原体之间的斗争是一场“进化军备竞赛”，我们目前正在输掉这场竞赛。据估计，全世界每年至少有70万人死于抗菌素耐药性，到2050年这一数字可能上升到1000万人，并超过癌症成为全球主要的死亡原因。我们针对致病菌的大部分策略都集中在开发新的抗生素药物上，但正如该团队所指出的，“临床使用的每一种抗生素都出现了耐药性。”

许多致病菌，包括引起结核病的结核分枝杆菌，可以迅速变异产生对抗生素具有耐药性的菌株。从理论上讲，通过识别和阻断促进突变的因素来降低这种突变能力，可以防止这些病原体发展成AMR。华盛顿大学的研究小组专注于高度保守的细菌DNA转位酶蛋白Mfd，它与它在人类中的功能类似物cbd一起，被认为参与了DNA修复机制。他们的新研究表明，Mfd也是一个关键的进化因子，对细菌的突变能力至关重要。进化因子指的是蛋白质增加突变率从而加速细菌进化的能力。

对伤寒链球菌、结核分枝杆菌等不同类型病原菌的检测表明，该蛋白在实验室培养的生长过程中以及在真核细胞感染过程中均能促进突变。mfd介导的诱变效应在宿主体内既保守又在细菌生长和复制过程中增强。Mfd的缺乏也阻止了细菌产生耐药性。使用野生型结核分枝杆菌和缺乏Mfd的结核分枝杆菌进行的试验显示，它们对利福平产生耐药性的能力存在显著差异，缺乏Mfd的菌株对利福平的耐药性降低了1000倍。“这些数据表明，正如在其他物种中观察到的那样，Mfd在Mtb-a发现的AMR的发展中至关重要，具有潜在的临床意义，”作者说。

使用typhimurium进行的初步研究证实，Mfd可促进超突变，这是导致AMR迅速发展的关键机制，对AMR的发展至关重要。有趣的是，大约一半的被研究菌株在耐甲氧苄啶的过程中产生了超突变等位基因。相反，缺乏Mfd的菌株不会形成超突变等位基因。研究小组写道:“产生超突变可能提供一种适应性策略来进化出高水平的抗生素耐药性，而Mfd可能会促进这一现象。”

包括进化分析在内的一系列测试证实，Mfd支持许多不同病原菌对多种抗生素产生耐药性。“……数据强烈表明，Mfd通过其促突变功能促进了对抗生素耐药性的进化，它可能对获得多种突变至关重要，”作者说。

他们承认，目前尚不清楚的是Mfd如何促进突变和抗生素耐药性的发展。一种可能的解释是，在DNA修复过程中，该蛋白通过“容易出错”的间隙填充来促进突变DNA修复。他们补充说:“Mfd也可能促进DNA修复在不包含受损DNA的位点。”在正常生长条件下，Mfd可能通过抑制其他DNA修复途径促进突变。

“根据我们的研究结果，我们提出阻断可进化性因素，特别是Mfd，可能是解决AMR危机的革命性策略，”作者说。反进化论“一类新的药物目标打码或其他可发展性因素,促进诱变可能补充新抗菌素和缓解这个问题的染色体突变促进AMR……原则上,药物目标打流行性流感减毒活疫苗(或关键SOS因素)可以用抗生素治疗期间的感染,减少发病的治疗耐药性的可能性。”

作者说，他们的研究还向药物发现和开发社区传达了一个重要的信息，即强调靶向基本途径蛋白。“……这种方法的有效性可能有限，”他们指出。“在治疗感染(或各种疾病，如癌症)期间，以非必需蛋白(如Mfd)为靶点的补充药物有可能显著提高当前治疗方案的效率和/或效力。”

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