黄蜂的毒液可能会给抗生素带来更多的刺痛
麻省理工学院(MIT)的科学家们已经开发出一种抗菌肽(AMP),它是从一种南美黄蜂产生的12种氨基酸毒素中提取出来的。团队使用rational肽设计策略调整黄蜂肽的结构和性能,并生成一个无毒的AMP候选人在剂量用于人类细胞完全清楚小鼠铜绿假单胞菌引起的感染,呼吸道和尿路感染的常见原因。
“四天后,复合可以完全清除感染,这是相当惊人的,令人兴奋的,因为我们通常不会看到,与其他实验抗菌素或其他抗生素,我们测试过在过去与这个特定的小鼠模型,“塞萨尔de la Fuente-Nunez说,博士,麻省理工学院的研究员合成生物学中心的合成生物学。“我们已经将一种有毒分子改造成一种可以治疗感染的可行分子。”通过系统地分析这些肽的结构和功能,我们能够调整它们的性质和活性。
研究人员在《自然通讯生物学》杂志上发表了一篇题为《抗菌肽多聚体cp的结构-功能导向探索》的论文,该论文确定了活性决定因素,并生成了合成的治疗候选药物。
耐药性感染是一个日益严重的全球卫生问题。作者写道,在包括美国在内的发达国家,每年约有200万人感染耐抗生素细菌,导致至少2.3万人死亡。抗菌肽是治疗耐药感染的传统抗生素的一个有希望的替代品,因为它们提供了有效的策略来对付难以治疗的感染,包括一组被称为ESKAPE病原体的微生物(粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌spp)。
研究人员写道,AMPs还提供了肽序列的“独特多样性”,尽管具有某些基本序列的分子是通过进化筛选出来的,但即使对这些序列进行微小的改变,也能提供“前所未有的生物学功能”。
黄蜂、蜜蜂、蜘蛛和蝎子是昆虫和蛛形纲动物中的一种,它们能产生一种称为线形两栖类的AMPs,这种AMPs的工作原理是破坏细菌细胞膜。南非群居黄蜂泡丽丝塔在毒液中产生多种肽,包括一种12-残基阳离子两性AMP, Polybia - cp (Pol-CP-NH2),当它接触到微生物的细胞膜时呈现螺旋结构。作者解释说:“Pol-CP-NH2是一种趋化肽,来自一种热带黄蜂的毒液,在这些黄蜂的毒液中发现了12种典型的肽残基。”
与美国同事一起工作。在美国和巴西,麻省理工学院的研究小组推断,这种肽的体积足够小,可以操纵其残基并产生变异,从而在不伤害人类细胞的情况下,测试其抗菌能力。
该团队的第一步是创造出几十种多肽变体,并测量这些变体对螺旋结构和疏水性等特征的影响,疏水性是肽与细胞膜相互作用的关键决定因素。对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌株及不同菌种进行初步变异检测,比较其结构和理化性质与抑菌效果。
确定的结构-活性关系有助于指导另一轮的肽设计,通过肽设计,科学家们优化了疏水氨基酸和带正电荷氨基酸的比例,同时保留了分子整体功能所需的一簇氨基酸。
然后测试产生的肽对更大的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及真菌菌株的疗效。该多肽还被评估了稳定性和对实验室培养的人类肾脏细胞的毒性。然后在铜绿假单胞菌皮肤感染的体内小鼠模型中对两轮设计的有希望的多肽进行评估。在测试的多肽中,对小鼠最有效且无毒的多肽在4天后就完全清除了感染。
“我们的研究是一个如何设计小型阳离子两亲肽以优化生物活性和选择性的例子,”作者说。我们描述了一种系统的结构-活性关系设计方法,旨在揭示一种天然蜂毒AMP及其衍生物抗菌活性的序列要求。通过在确定的理化活性决定因素的指导下进行单残留替代,我们在小鼠模型中生成了具有抗感染潜力的肽抗生素。
研究人员正在继续创造可能在更低剂量下有效的抗菌候选肽变体,并希望他们的基本方法也可以用于优化其他肽。他们说:“我们设想,这里利用的原理和方法可以应用到其他结构活性研究中,以便理顺和更好地理解物理化学特征的作用,以及哪种方法更适合每一类多肽。”
de la Fuente-Nunez博士将于明年加入宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的一个教师团队,并计划将同样的方法应用于其他类型的天然抗菌肽。他说:“我确实认为,我们在这里学到的一些原理可以应用于从自然界获得的其他类似肽。”“螺旋度和疏水性对很多分子都非常重要,我们在这里学到的一些规则肯定可以推断出来。”
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