由哈佛大学科学家领导的研究小组称，他们发现了一种潜在的新的肌萎缩侧索硬化症(ALS)生物标志物和药物靶点。发表在《自然神经科学》(Nature Neuroscience)杂志上的这项研究(“als - protein TDP-43维持着运动神经元生长和修复介质STMN2的水平”)依靠人体运动神经元的干细胞模型揭示了STMN2基因作为潜在治疗靶点的可能性。

“ALS患者几乎普遍表现为RNA结合蛋白TDP-43的病理定位错误，其基因突变导致家族性ALS，这一发现已经将RNA代谢的改变列为一种疾病机制。”然而，运动神经元中TDP-43调控的rna及其与神经病变的关系尚待确定。在这里我们报告的转录本，其丰富的人类运动神经元是敏感的TDP-43耗竭。值得注意的是，编码微管调节器的STMN2在TDP-43基因被敲除和TDP-43定位错误后，以及在患者特异性运动神经元和死后患者脊髓中的表达都有所下降，”研究人员写道。

“TDP-43功能降低时，STMN2的损失是由于剪接改变造成的，剪接改变在功能上很重要，我们证明STMN2对正常轴突的生长和再生是必要的。”值得注意的是，STMN2的翻译后稳定挽救了TDP-43耗竭诱导的神经突生长和轴突再生缺陷。我们认为，恢复STMN2的表达是ALS的治疗策略之一。

美国食品和药物管理局已经批准了两种ALS药物，但它们只能减缓病情。研究人员说，除了一种对更多ALS患者有效的治疗方法外，还需要一种有效的ALS检测方法，这取决于一种可靠的生物标志物。

大约10年前，科学家在ALS患者的死后神经元中发现了一种名为TDP-43的蛋白质。这种蛋白质本应该存在于这些神经元的细胞核中，但它却被冲出来，在细胞质中堆积。

在蛋白酶体中起作用的一些基因与TDP-43相互作用，导致了ALS。但是哪些基因参与其中，它们在做什么，目前还不清楚。

编码TDP-43的基因可以发生突变，引发ALS。它会传给下一代，然后他们要么患上ALS，要么在某些情况下患上额颞叶痴呆(FTD)。自从在ALS患者中发现TDP-43聚集物以来，它们一直被认为是该疾病的标志。

TDP-43是许多与RNA结合的蛋白质之一。研究人员首次着手确定，在人类神经元中，所有可能受TDP-43蛋白调控的RNA类型。然后，他们观察了在操纵TDP-43时每个基因发生了什么变化。到目前为止，这类研究只在小鼠和癌细胞系中进行过。

研究人员降低了人类干细胞源性运动神经元中TDP-43蛋白的水平。然后，通过rna测序，他们分析了这些细胞中基因表达的变化。在TDP-43被操纵后改变的大约1000个基因中，有一个脱颖而出:Stathmin2 (STMN2)，这是一个对神经生长和修复非常重要的基因。STMN2的变化与TDP-43一致。

一旦我们找到了TDP-43和另一个关键基因STMN2缺失之间的联系，我们就可以看到肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)中运动神经元是如何开始失效的。

“随着我们的人类干细胞模型准确地预测了患者的病情，乔继续在这个系统中测试，固定Stathmin2是否可以挽救TDP-43干扰导致的我们培养皿中的运动神经元退化。”在一系列美丽的实验中，我相信这些实验给病人带来了巨大的希望，他进一步证明了事实正是如此:挽救Stathmin2的表达挽救了运动神经元的生长，”哈佛大学干细胞和再生生物学教授Kevin Eggan博士补充道。

研究人员观察到，如果没有TDP-43, STMN2的蛋白质生成指令就会变得毫无意义。

“我们发现，当细胞核内的TDP-43水平降低时，一个神秘的外显子被拼接到stmn2信使RNA中。这基本上删除了它制作功能性蛋白质的指令，”Klim解释说。“STMN2无法制造出修复或生长运动神经元轴突的重要部件。”

下一步是看他们的发现是否反映了病人生理的现实。他们从使用ALS患者尸检样本的RNA测序研究中获得数据。与对照组相比，这些数据集与该小组在人类干细胞模型中的原始发现相呼应。来自als患者脊髓的数据映射到隐外显子，但来自对照组的数据没有。

细胞生物学主任路易斯·威廉姆斯博士Q-State生物科学,他的博士论文在HSCRB是在这项研究中,一个关键步骤补充说,“因为我们人类起源的多能干细胞,我们可以在培养皿中细胞相关的肌萎缩性侧索硬化症和调查这非常具体的问题正确的上下文:与人类基因组和遗传因素调节运动神经元。”

Eggan解释说:“这些实验为测试修复患者体内的Stathmin2是否能够减缓或阻止他们的疾病指明了一条清晰的道路。”“我们的发现为开发一种治疗渐冻人的潜在疗法提供了明确的途径，这种疗法可以干预除极少数人以外的所有人，而不管他们疾病的遗传原因是什么。”