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糖尿病药物二甲双胍有望治疗心力衰竭

2019-01-16 19:42:03 • 来源：

亚利桑那大学的科学家发现，一种常用于治疗2型糖尿病的药物二甲双胍，也可能用于治疗保留射血分数(HFpEF)的心力衰竭。发表在《普通生理学杂志》(Journal of General Physiology)上的这项研究(“二甲双胍通过增加titin的顺应性，改善hfpef样小鼠模型的舒张功能”)表明，二甲双胍可放松一种名为titin的关键心肌蛋白，使心脏在将血液泵入全身之前能够适当地充满血液。

糖尿病药物二甲双胍有望治疗心力衰竭

保留射血分数心力衰竭(HFpEF)是一种复杂的综合征，其特点是射血分数保留，但舒张压刚度增加，充盈异常。虽然HFpEF的患病率很高，而且还在继续上升，但目前尚无有效的治疗方法;然而，糖尿病药物二甲双胍与改善糖尿病患者的舒张功能有关。在此，我们确定二甲双胍在hfpef样症状小鼠模型中改善舒张功能的治疗潜力。我们将横断主动脉缩窄(TAC)手术与补充醋酸脱氧皮质酮(DOCA)相结合，获得了一个舒张刚度增加和运动耐受不良的小鼠模型。超声心动图和压力-容量分析显示，向TAC/DOCA小鼠提供二甲双胍可改善左室舒张功能，”研究人员写道。

肌肉力学表明二甲双胍能降低左心室壁肌肉的被动刚度。随着舒张功能的改善，用美特福明治疗的TAC/DOCA小鼠也表现出了保留的运动能力。假手术小鼠未见二甲双胍作用。对蒙皮心室肌条的提取实验表明，在TAC/DOCA小鼠中，metformin诱导的被动刚度降低是由于titin顺应性的增加。

利用磷酸化位点特异性抗体，我们测定了titin的PEVK和N2B弹簧元件的磷酸化。经过metformin处理的小鼠的PEVK磷酸化没有改变，但N2B元素中PKA位点磷酸化增加，这一变化之前已经被证明可以降低titin的硬度。与此结果一致，在缺乏N2B元素的小鼠模型上进行的实验表明，二甲双胍对左室和肌肉僵硬的有益作用需要N2B元素的存在。我们的结论是，二甲双胍通过降低titin的被动刚度，在HFpEF中提供了治疗效益。

将近一半的心力衰竭患者被认为患有HFpEF，在这种情况下心脏可以正常收缩，但由于左心室壁比正常情况下更硬，它无法在每次跳动之间完全放松，从而降低了它的充血能力。这就减少了身体其他部位的血液供应，导致呼吸急促和运动困难。

HFpEF在女性中更为常见，其他危险因素包括高血压、老年和肥胖。然而，与其他形式的心力衰竭不同，目前没有治疗HFpEF的药物。

亚利桑那大学萨弗心脏中心的一个研究小组决定研究二甲双胍是否能有效治疗HFpEF，因为该药物已被证明能增加糖尿病患者的左心室扩张和降低心力衰竭的发生率。研究人员给有hfpef样症状的老鼠服用二甲双胍，发现该药降低了左心室僵硬，从而提高了动物的运动能力。

科学家们确定二甲双胍通过使一种叫做titin的心肌蛋白更加顺应性来放松左心室。肌动蛋白就像一个分子弹簧，帮助肌肉在拉伸后收缩，肌动蛋白的硬度可以通过在蛋白质的弹簧状元素中加入磷酸基的酶来调整。其中一种被称为N2B的元素，在HFpEF患者中含有异常少的磷酸基，这使得titin异常坚硬。

但研究人员发现，二甲双胍治疗增加了小鼠titin的N2B元素中磷酸盐基团的数量，导致该蛋白和整个心肌变得更加顺应性。

“因此，我们得出结论，二甲双胍对HFpEF患者是一种潜在的治疗方法，”亚利桑那大学生理学教授Henk L. Granzier博士说。“因为这种药物已经获得批准，而且在人体中耐受性良好，所以用它来治疗肌动蛋白僵硬症，为立即将其于临床提供了一个独特的机会。”

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