神经细胞增多症的研究为神经退行性疾病的新疗法打开了大门
匹兹堡大学医学院(University of Pittsburgh School of Medicine)的科学家利用实验室培养的动物模型和神经细胞,描述了一种名为“神经细胞增多症”(neuritosis)的新机制,这种机制可能解释亨廷顿氏舞蹈症和其他神经退行性疾病的神经元萎缩,为治疗开辟了新的靶点。这项研究(“线粒体调节程序性神经收缩”)发表在《美国国家科学院院刊》上。
“在没有明显的神经元死亡的情况下,神经收缩是正常衰老和神经退行性疾病的共同特征,但调节这一过程的细胞内机制尚不清楚。”我们认为,累积的远端线粒体蛋白损伤导致蛋白导入受损,导致线粒体功能障碍和神经突中典型凋亡通路的局部激活。这是一个受控的过程,可能不会导致神经元死亡,因此,我们称这种现象为神经症。与我们的假设一致,我们表明在初级大脑皮层神经元中,线粒体与躯体的距离与线粒体蛋白损伤增加、PINK1积累、活性氧种类产生、线粒体膜电位降低和去极化阈值降低有关,”研究人员写道。
“此外,我们证明,在小鼠体内存在依赖距离的线粒体膜电位梯度。我们证明,受损的远端线粒体在正常神经元中对局灶性/非致命性caspase-3活化的阈值较低,而在衰老、压力和神经退行性条件下,caspase-3活化会加剧,从而揭示了突触易损的一个基本机制基础。
资深作者Robert Friedlander医学博士说:“神经细胞增多症是一个到目前为止还没有被认识或描述的过程,它在正常的大脑发育、衰老和神经退行性疾病中发挥着非常重要的作用。他是美国匹兹堡大学医学院(University of Pittsburgh School of Medicine)神经外科和神经生物学的主席和沃尔特·e·丹迪(Walter E. Dandy)教授。
谢尔盖·巴拉诺夫博士是弗里德兰德博士实验室的一名工作人员,他之前注意到一个有趣的现象,那就是他在实验室中培养的老鼠神经细胞。
他们的线粒体,也就是细胞的能量来源,在神经突末端的工作没有那么好,”巴拉诺夫博士说。然后,当研究人员观察老鼠脊髓中的神经元时,他们发现了同样的现象。他指出:“其他研究人员肯定也注意到了这一点,但我们能够将其形象化,并提出潜在的原因和结果。”
研究人员发现,当神经突末端的线粒体中的蛋白质被正常的磨损破坏时,更新的蛋白质不会像在细胞核附近的线粒体中那样迅速取代它们。这降低了它们的功能效率,从而激活了称为caspase的“刽子手”酶,最终导致神经突萎缩。
弗里德兰德博士和他的团队称这种神经细胞增多症是细胞凋亡的一种变异,是一种涉及caspase活化的细胞死亡过程。“一旦我们发现它是如何工作的,它就相当直观了,”弗里德兰德博士说。“神经投射真的很长,你离细胞核越远,它就越难修复和补充细胞机制,使得末端更容易受到哪怕是很小的压力。”
然后,研究人员想知道神经细胞增多症是否在神经退行性疾病中起作用,他们有理由怀疑这一点。弗里德兰德博士实验室之前的研究表明,杭丁顿舞蹈症相关蛋白杭丁顿蛋白(huntingtin)的突变,会干扰在神经麻痹症中被破坏的同一条蛋白质供应链。
为了测试他们的直觉,弗里德兰德博士的团队使用了携带人类杭丁顿蛋白突变体的转基因老鼠。这些老鼠表现出疾病的症状,包括神经元加速死亡。他们的发现与他们在细胞中看到的相似,但更为明显。末端的线粒体更少,剩下的比正常神经元更不正常。caspase的活化也更多,细胞死亡水平也更高。
“很有可能神经毒症发生在正常的神经细胞中,不会导致细胞死亡,而是发生在神经退行性疾病中。”已经脆弱的神经突末端承受着更高水平的压力,这可能会将神经突推向边缘,导致细胞死亡,”弗里德兰德博士说。“如果我们能找到一种保持神经末梢线粒体健康的方法,它可能对治疗神经退行性疾病有益。”
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