索尔克研究所(Salk Institute)的研究人员发现，维生素D的一种合成衍生物可以破坏保护胰腺肿瘤的细胞屏障，使这种看似难以穿透的癌症更容易受到治疗药物的影响。

这一发现导致了胰腺癌的人体试验，甚至在它今天发表在《细胞》杂志之前。通过攻击一种叫做纤维化的伤口修复机制，这一发现可能对其他难以治疗的肿瘤，如肺癌、肾癌和肝癌，也有意义。

“虽然这种药物在人类的成功与胰腺癌仍不清楚,这些发现在动物实验中是强大的,提高希望正在进行的临床试验将与这个可怕的疾病给人们希望真正的新型疗法,”罗纳德·埃文斯说,沙克的基因表达实验室主任和高级新论文的作者。

胰腺癌是最致命的癌症之一，近年来史蒂夫•乔布斯(Steve Jobs)和帕特里克•斯韦兹(Patrick Swayze)等知名人士的去世，突显了这一事实。美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)的数据显示，美国每年约有4.6万人被确诊，约4万人死于这种疾病。

“对于胰腺癌来说，5年生存率是所有癌症中最低的，”埃文斯说。“问题的一部分在于，胰腺癌的科学研究及其对治疗的著名耐药性尚未得到理解，这就是为什么我们所做的工作如此重要。”

Evans和他的同事们知道胰腺肿瘤与周围细胞(称为肿瘤微环境)交流的能力是其生长的关键。肿瘤细胞发出信号，使微环境发炎和致密;肿瘤周围的“活盾”不仅帮助肿瘤生长，而且阻止免疫细胞和化疗药物的进入，使癌症特别难以治疗。

evanss与全国各地的研究人员合作，参与了一项由Stand Up to cancer支持的跨学科计划，他们想弄清楚如何将这种发炎的微环境恢复到正常或“静止”状态，并削弱肿瘤周围的细胞壁。

“有证据表明，微环境的激活在理论上是可逆的，但没有人确切知道是什么导致了这种激活，这使得关闭它变得非常困难，”索尔克的博士后研究员玛拉·谢尔曼(Mara Sherman)说，她是这篇新论文的第一作者。

Sherman、Evans和他们的合作者将注意力集中在这一细胞壁的一个组成部分上:胰腺星状细胞，它通常通过短暂地切换到激活状态来对小的损伤做出反应，从而刺激新的细胞生长。然而，在癌症的病例中，肿瘤附近的星状细胞——对肿瘤发出的信号作出反应——会不断地被激活。星状细胞的这种慢性激活为肿瘤细胞提供了额外的生长因子，从而帮助它们增殖，但同时也在肿瘤周围形成了一种像墙一样的屏障，保护其免受化疗药物和其他抗癌药物的侵袭。

2013年，埃文斯的研究小组发现，肝脏中的星状细胞可能会被一种经过化学修饰的维生素D灭活。他们想知道，这种情况是否同样适用于胰腺，尽管人们认为胰腺组织中不存在维生素D受体。

但事实上，当这组研究人员检查胰腺中活化和失活的星状细胞的差异时，他们发现肿瘤附近活化的星状细胞具有高水平的维生素D受体。当研究人员在活化的星状细胞中加入经过修饰的维生素D后，这些细胞迅速恢复到健康的灭活状态，停止产生刺激生长和炎症的信号。

这是一个很大的惊喜，因为维生素D作为胰腺癌的一种治疗方法已经被尝试过很多次了，但是从来没有起过作用，”Evans说。

Evans解释说，事实证明，活化的星状细胞能迅速分解正常的维生素D，阻止维生素与受体结合。但是通过对维生素D类似物的系统分析，研究小组发现了一种经过修饰的维生素D，它在体外更稳定、更有弹性、更有效。

为了观察这种新的类似维生素d的化合物是否能够阻止肿瘤的生长，Evans和他的团队接下来研究了它在老鼠身上的有效性。研究人员发现，与单纯化疗相比，将这种药物与现有的化疗药物联合使用可以延长50%的寿命。

“考虑到维生素D本身并没有攻击癌细胞，这真的很了不起，”Salk的资深科学家、这项新研究的共同通讯作者迈克尔·唐斯(Michael Downes)说。“它正在将环境改变为化疗药物发挥作用所需的更有利环境。”

研究表明缺乏维生素D的人更容易患胰腺癌。根据新的结果，Evans认为健康水平的维生素D可能有助于维持星状细胞中维生素D受体信号的正常传递，并抑制癌症的生长——至少在肿瘤自身迫使星状细胞“打开”之前是这样。

唐斯说:“最近，其他研究小组已经探索了彻底破坏微环境以削弱肿瘤的想法。”“我们的方法非常不同。我们只是想将肿瘤微环境重新编程到一个健康的状态，而不是破坏它。这具有向肿瘤输送更多药物以及用正常的星状细胞补充组织的双重效果。

埃文斯的研究小组已经与宾夕法尼亚大学的临床医生合作，开展了一项临床试验，测试在胰腺癌手术前使用类似维生素d的药物治疗癌症患者的有效性。Evans说:“以前的维生素D试验之所以失败，是因为他们不知道需要一种特殊形式的维生素D，而对于胰腺癌，这种维生素D必须与化学毒性药物联合使用。”“因此，通过重新思考这个问题，我们能够开辟一条治疗胰腺癌的新途径，展望未来，希望还能治疗其他疾病。”