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科学家发现人类衰老的关键驱动力

2019-01-12 18:08:00 • 来源：

发表在《科学》(Science)杂志上的一项研究将衰老过程与紧密包装的细胞DNA束的恶化联系起来，这项研究可能会带来预防和治疗与年龄有关的疾病的方法，如癌症、糖尿病和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。

科学家发现人类衰老的关键驱动力

在这项研究中，索尔克研究所(Salk Institute)和中国科学院(Chinese Academy of Science)的科学家发现，导致过早衰老和死亡的沃纳综合征(Werner syndrome)背后的基因突变，导致了被称为异染色质的DNA束的恶化。

这一发现是通过尖端干细胞和基因编辑技术的结合而实现的，它可能通过防止或逆转异染色质损伤，从而找到对抗年龄相关性生理衰退的方法。

“我们的研究结果表明，导致沃纳综合征的基因突变导致异染色质的紊乱，而这种对正常DNA包装的破坏是衰老的关键驱动因素，”这篇论文的高级作者胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特(Juan Carlos Izpisua Belmonte)说。“这一发现的意义超出了沃纳综合症，因为它确定了衰老的一个中心机制——异染色质紊乱——已经被证明是可逆的。”

沃纳综合症是一种遗传性疾病，它会导致人们比正常情况下衰老得更快。在美国，大约每20万人中就有一人受到影响。患有这种疾病的人在年轻时就会患上与年龄有关的疾病，包括白内障、2型糖尿病、动脉硬化、骨质疏松症和癌症，大多数人在40多岁或50出头时死亡。

这种疾病是由Werner综合征RecQ螺旋酶样基因(简称WRN基因)突变引起的，该基因产生WRN蛋白。先前的研究表明，这种蛋白质的正常形式是一种维持人体DNA结构和完整性的酶。当这种蛋白质在沃纳综合征中发生突变时，它会破坏DNA的复制和修复，以及基因的表达，这被认为是导致过早衰老的原因。然而，目前还不清楚突变的WRN蛋白是如何破坏这些关键的细胞过程的。

在他们的研究中，索尔克的科学家们试图准确地确定突变的WRN蛋白是如何导致如此多的细胞混乱的。为此，他们利用一种先进的基因编辑技术来删除人类干细胞中的WRN基因，建立了沃纳综合征的细胞模型。这种疾病的干细胞模型为科学家们在实验室中研究快速老化的细胞提供了前所未有的能力。由此产生的细胞与实际沃纳综合征患者的基因突变相似，因此细胞开始比正常情况下衰老得更快。经过更仔细的检查，科学家们发现，WRN基因的缺失还会导致异染色质结构的破坏。异染色质是一种紧密排列在细胞核中的DNA。

这种DNA的捆绑就像一个交换机，控制基因的活动，并指导细胞的复杂分子机制。在异染色质束的外部是化学标记，称为表观遗传标记，它控制着异染色质的结构。例如，这些化学开关的改变可以改变异染色质的结构，导致基因表达或沉默。

Salk的研究人员发现，WRN基因的缺失导致异染色质的紊乱，这表明WRN蛋白在维持异染色质方面发挥着重要作用。事实上，在进一步的实验中，他们发现蛋白质直接与稳定异染色质的分子结构相互作用——这是一种确凿的证据，首次将突变的WRN蛋白直接与异染色质的不稳定联系起来。

“我们的研究将Werner综合征和异染色质紊乱之间的联系起来，概述了一种分子机制，通过这种机制，基因突变通过破坏表观遗传调控导致细胞过程的普遍中断，”Izpisua Belmonte说。更广泛地说，它表明异染色质结构的累积改变可能是细胞衰老的一个主要潜在原因。这就产生了一个问题:我们是否能够逆转这些变化——比如改造一所老房子或一辆汽车——以预防，甚至逆转与年龄有关的衰退和疾病。

Izpisua Belmonte补充说，还需要进行更广泛的研究来充分理解异染色质在衰老过程中的作用，包括它如何与衰老过程中涉及的其他细胞过程相互作用，比如染色体末端(即端粒)的缩短。此外，Izpisua Belmonte小组正在开发表观遗传学编辑技术，以逆转表观遗传学的改变，并在人类衰老和疾病中发挥作用。

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