盘内相互连接的细胞让研究人员研究大脑疾病

通过创建多种类型的神经元干细胞,观察他们如何互动,索尔克科学家开发出一种新方法在实验室里研究大脑细胞之间的连接。使用这项技术,它生成一个部分的大脑模型,研究小组表明神经元改变在精神分裂症患者之间的沟通。这项研究于2018年5月3日发表在《干细胞》杂志上。

索尔克遗传学实验室的教授、资深作者Rusty Gage说:“在许多精神疾病中，有证据表明细胞之间的连接功能紊乱。”“但直到现在，在实验室里研究人类神经元之间的功能联系还是非常困难的。”

以前，想要研究精神分裂症等疾病的潜在分子机制的研究人员通常会一次关注一种类型的脑细胞，研究疾病细胞中的基因或蛋白质水平是否发生了改变，或信号通路是否似乎出现了失调。

盖奇的团队先前已经开发出一种方法，利用人类干细胞来制造齿状回(DG)细胞，这是大脑海马区的关键神经元，与许多精神疾病有关。在这项新研究中，他们调整了这种方法，诱导干细胞沿着不同的发育路径下行，创造了CA3锥体神经细胞，这种细胞接收来自海马体中DG神经元的信号。研究小组发现，由此产生的CA3神经元具有不同的分子特性。

“我们得到的不只是一种CA3神经元，”研究助理Anindita Sarkar说。“我们得到的混合物与我们在人脑中看到的混合物非常接近。此外，当研究小组将这些细胞移植到老鼠海马体内时，这些细胞就会整合到已经存在的神经元网络中。

在确认新的脑细胞是真正的CA3神经元后，研究人员开始将它们与DG神经元混合，研究这些细胞是如何相互作用的。使用一种叫做病毒追踪的方法——它依赖于狂犬病病毒追踪神经元连接的倾向——他们发现CA3神经元正在形成与其他CA3神经元和DG神经元的物理连接。

最后，研究小组想要测试他们是否能用这些连接的神经元来研究疾病。所以他们重复了他们的步骤，这次从7组不同的细胞开始——3组来自精神分裂症患者，4组来自健康对照组。他们诱导这些细胞恢复到干细胞的形态，然后产生DG和CA3神经元。随着神经元的成熟，研究人员发现，精神分裂症患者产生的CA3神经元活动峰值较少。当他们混合了DG和CA3神经元时，他们得到了类似的发现——精神分裂症组的神经元抑制了活动模式，神经元之间的信号传递减少。

“有证据表明海马体和DG细胞受到精神分裂症的影响，”Sarkar说。“因此，如果DG细胞受到影响，它们向CA3细胞发送的信号就会减少，这是有道理的。”

在未来，Gage的研究小组希望在他们的模型中加入更多的细胞类型，比如CA1神经元。他们还想研究在其他疾病中神经元连接是如何改变的。

“我认为这是用干细胞进行疾病建模的下一步，”Sarkar说。在过去的10年里，我们在研究单个细胞方面做得很好，但是对于从抑郁症到自闭症再到精神分裂症的一系列精神疾病，我们也必须研究它们之间的联系。

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