不要杀死信使RNA
联邦快递,UPS,DHL-在发送包裹时,选择比比皆是。但您可能没有听说过最重要的送货服务?mRNA的表达。这是信使RNA的缩写,这就是你的DNA如何将蓝图发送到细胞的蛋白质组装工厂。当蛋白质有缺陷时,将合成mRNA递送到细胞可能会触发功能性产生。这是一个有各种遗传病的人想要听到的信息。
现在,Salk研究所的科学家正在报告使用mRNA成功治疗小鼠血友病B,以便为衰弱的出血性疾病中的凝血蛋白提供指导。该疗法于2017年2月13日在美国国家科学院院刊上描述,其效果可能更长,并且可能比现有疗法具有更少的副作用,并且可以更便宜地生产。该研究还证明了mRNA疗法可以应用于一系列其他遗传疾病,特别是在需要修饰治疗性蛋白质以具有生物活性的情况下。
“我们对这项工作感到非常兴奋,因为如果不纠正错误的基因,使用mRNA的蛋白质替代疗法是我们可以使用的最有前景的技术之一,”资深作者Inder Verma说,他是遗传学和Salk's持有人的教授。 Irwin和Joan Jacobs模范生命科学主席。“现在我们已经证明,我们可以成功治疗疾病 - 几乎没有任何副作用 - 成本低于制造所需的蛋白质。”
血友病B是由称为凝血因子IX(FIX)的蛋白质的基因缺陷引起的。血友病患者可能会减少蛋白质量,或完全缺乏功能性疾病,导致血液凝固延长生命。纵观历史,皇室成员中有许多着名的血友病患者。(维多利亚女王将血友病B的突变传给了她的儿子利奥波德。)目前,标准治疗包括接受动物细胞制成的FIX(称为重组),制造成本高,必须每周施用数次,并且可以触发免疫抗体的发展,使其随着时间的推移效果较差。使用mRNA的蛋白质替代疗法提供了理论上有吸引力的替代疗法,因为mRNA相对容易且生产成本低廉,
这项工作是Verma实验室和Arcturus Therapeutics之间的合作,Arcturus Therapeutics是一家当地生物技术公司,开发了一种在脂质(脂肪酸)纳米颗粒中封装信使RNA的系统。研究人员为人类FIX纳米颗粒创建了一个mRNA蓝图,并通过注射将其传递给具有错误FIX基因的小鼠。一旦进入血液,纳米粒子就会移动到肝脏,在那里它们的脂肪套管可以帮助它们进入细胞,并将蛋白质制造机器传递给mRNA指令以组装凝血因子IX。
在5个月期间给予血友病小鼠三次注射,在此期间仔细监测它们的凝血和免疫应答。在接受治疗的4小时内,小鼠发生正常凝血,结果持续长达6天。此外,小鼠对治疗的免疫反应很弱,很快就恢复到基线状态。
“纳米粒子和mRNA处理的问题之一是毒性,在我们的研究中,我们没有看到太多的证据,”Salk研究助理兼该论文的第一作者Suvasini Ramaswamy说。“我们给予了很长时间的治疗,让免疫系统有时间看到它并对其做出反应,但免疫反应看起来更像是一种轻微的过敏反应并迅速恢复正常,所以这项技术似乎非常可靠和安全。小鼠模型。“
当人类使用的治疗(重组蛋白)应用于小鼠并直接与mRNA治疗进行比较时,mRNA治疗更有效,注射后4天保持20%的凝血活性。
“从概念上讲,体内mRNA的传递已经存在了很长时间,但其治疗用途受限于稳定性差,免疫反应性和可重复的全身递送问题,”Arcturus Therapeutics的CSO Pad Chivukula说。“结果表明纳米粒子递送技术克服了这些挑战,并可能允许开发新颖,具有成本效益的mRNA治疗剂。”
科学家警告说,由于这些实验是在小鼠身上进行的,因此人类的结果可能并不相同。然而,他们说这项工作至少证明了mRNA治疗不仅可以成功治疗血友病B,还可以成功治疗其他人类疾病,如血友病A(由凝血因子VIII错误引起)或多种肝脏疾病,中枢神经系统,肺和眼睛。
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