在罕见基因疾病的踪迹上 科学家们发现了关键的免疫调节器
斯克里普斯研究中心的科学家发现了一种重要的免疫系统调节蛋白,原则上可以用于治疗癌症和慢性病毒感染。在11月12日发表在《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上的一项研究中,科学家们着手研究一种名为ABHD12的蛋白质的功能。ABHD12的缺失会导致一种罕见的遗传性疾病,这种疾病的特征是大脑和神经系统出现问题。研究人员发现,ABHD12通常会对免疫系统起到强大的“刹车”作用,防止其过度活跃。没有这种蛋白的小鼠有炎症升高的迹象,它们的免疫系统更有可能对病毒感染反应过度。
这一发现表明,携带ABHD12基因突变版本的人体内缺乏ABHD12,至少在一定程度上可能通过过度的免疫活动导致神经系统疾病。它还表明ABHD12可能是增强免疫系统的药物的一个有用的靶点,例如针对癌症和病毒的靶点,这些疾病通常通过关闭人体的免疫防御系统而持续存在。
“这是一个很好的例子,说明了对一种罕见基因疾病的研究如何能够揭示在人类生物学中发挥关键作用的途径,”该研究的联合高级作者、斯克里普斯研究所(Scripps Research)化学教授本杰明•克拉瓦特(Benjamin Cravatt)表示。
这种罕见的疾病是由进行性的大脑、周围神经和眼睛问题共同导致的,科学家们将其缩写为PHARC(多神经病、听力丧失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障)。自2010年以来,研究人员已经知道,PHARC是由阻止ABHD12生成的基因突变引起的。但是ABHD12的正常功能,或者说是功能,以及它的缺失导致疾病的确切原因还不清楚。
Cravatt实验室在2013年的一项研究中,对缺乏ABHD12基因的老鼠进行了基因“敲除”,并确定ABHD12蛋白质是一种酶,通常会分解溶解氧磷脂相关分子,其中包括一种重要的免疫活性刺激剂lyso-PS。在这项新的研究中,克拉瓦特的团队与恪守疗法公司的研究人员合作,通过开发一种选择性地抑制酶功能的化合物,扩展了他们对ABHD12的研究。克拉瓦特是吉卢拉化学生物学的主席,他说:“我们的想法是用这种抑制剂在正常的成年小鼠体内破坏ABHD12,并将其效果与我们在没有这种酶的有效拷贝的ABHD12敲除小鼠体内看到的效果进行比较。”
研究小组发现,在成年小鼠中,抑制因子降低ABHD12的活性会导致免疫细胞巨噬细胞和脑组织中的lyso-PS水平升高。这种增加并没有在abhd12敲除小鼠中看到的那么大,甚至使用该抑制剂治疗4周后,似乎也只会导致轻微的听力缺陷——与PHARC患者所经历的严重缺陷完全不同。然而,在由斯克里普斯研究所免疫学和微生物学系助理教授约翰·泰加罗(John Teijaro)主持的进一步实验中,很明显,ABHD12活性的降低对小鼠免疫系统有很大影响。
Teijaro的团队用一种叫做淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)克隆13的病毒感染了接受抑制治疗的小鼠,这种病毒可以使免疫系统的某些元素失去活性,从而在宿主体内造成持续性感染。感染LCMV克隆13的普通小鼠通常症状轻微,但需要很长时间才能清除感染。Teijaro和他的同事发现,ABHD12敲除小鼠,以及使用ABHD12抑制剂的小鼠,其免疫反应在清除病毒方面更为活跃和有效,而且常常是过度的。Teijaro说:“在克隆-13感染的小鼠中,ABHD12被抑制或缺失后,死亡率和肺病理学的提高是惊人的。”
这些发现为未来的研究提供了一些可能性。例如,敲除和抑制治疗小鼠的免疫活性增强提示PHARC的体征和症状可能具有免疫学基础。
克拉瓦特说:“我们现在知道,免疫系统在许多脑部疾病中发挥着重要作用,包括阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。”“也有迹象表明,免疫系统参与了自闭症和精神分裂症等脑部发育障碍。”
他补充说,如果发现PHARC部分是由慢性脑和神经炎症引起的,如果及早发现,可能可以通过抗炎或免疫抑制药物治疗。
与此同时,以ABHD12为靶点、降低其活性、刺激免疫系统的疗法,可能会有更广泛的用途。Teijaro说:“在lcmv感染小鼠中ABHD12缺失后,我们发现杀死t细胞的活性增强,这表明阻断ABHD12可能增强免疫抑制环境中t细胞的反应,如慢性病毒感染和癌症。”
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