抗生素可预防衰老过程中的神经退行性疾病
抗生素米诺环素延长了衰老蛔虫的寿命,并阻止了蛋白质的积累,揭示了一种保护机制,可以用于治疗,帮助预防神经退行性疾病。现在,斯克里普斯研究中心的科学家们发现,米诺环素可以通过防止在衰老过程中蛋白质的积累来延长蛔虫的寿命。
蛋白质聚集会引起几种与年龄有关的进行性脑疾病,包括肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病和朊病毒病。斯克里普斯的研究表明,米诺环素甚至可以在年龄较大、应激反应通路受损的动物体内阻止这种积累。
细胞中蛋白质的数量与蛋白质制造和处理的速率是平衡的,这被称为蛋白质稳定。随着年龄的增长,蛋白质的平衡会受到损害。
斯克里普斯研究中心的研究生格雷戈里·索利斯(Gregory Solis)是这项研究的主要作者,他说:“如果有一种方法可以通过在出现神经退行性症状或疾病标志物(如蛋白质积聚)的第一个迹象时就对老年人进行治疗,从而增强蛋白酶的稳定性,延长寿命和健康,那将是一件了不起的事情。”“在这项研究中,我们研究了二甲胺四环素是否能够减少已经受损的动物的蛋白质聚集并延长它们的寿命。”
研究小组首先测试了21种已知可以延长秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫)幼虫寿命的不同分子。他们发现所有这些分子都能延长幼小蠕虫的寿命,然而,对老蠕虫起作用的唯一药物是米诺环素。
为了找出原因,研究人员观察了米诺环素是否对蠕虫的蛋白质聚集有任何影响。他们对待年轻和年老蠕虫与水或二甲胺四环素然后测量两种蛋白质,α-synuclein amyloid-β,来建立在帕金森症和阿尔茨海默氏症,分别。无论蠕虫的年龄如何,那些使用米诺环素的蠕虫随着年龄的增长,两种蛋白质的聚集都减少了。
接下来,研究小组将注意力转向这一发现背后的机制。首先,他们观察二甲胺四环素是否会激活在较老的蠕虫体内受损的应激信号蛋白,但他们发现二甲胺四环素实际上会降低它们的活性。接下来,他们研究了它是否关闭了细胞的蛋白质处理过程,但这也不是它的作用方式。
当研究人员使用化学探针观察米诺环素如何影响细胞中主要的蛋白质调节分子时,发现米诺环素直接影响细胞的蛋白质制造机制,即核糖体。蠕虫、小鼠和人类细胞都是如此。
最后,研究小组使用蛋白质制造活动增加或减少的蠕虫,研究这如何改变米诺环素对蛋白质水平和寿命的影响。正如预测的那样,在蛋白质制造已经减少的突变蠕虫中,他们发现需要更低剂量的二甲胺四环素来进一步降低蛋白质水平和延长寿命。在蛋白质制造增加的蠕虫中,则相反。这表明,米诺环素通过控制核糖体蛋白质制造的速率来延长寿命。
“我们已经确认米诺环素是一种可以延长已经衰老的蠕虫寿命和改善蛋白质平衡的药物,”Michael Petrascheck博士说。“我们的研究揭示了二甲胺四环素如何阻止蛋白质聚集,并为药物研发奠定了基础,旨在优化这种已获批准的药物,以治疗一系列神经退行性疾病。”
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