科学家发现校对错误会导致涉及关键蛋白质的自身免疫性疾病
斯克里普斯研究所的一个研究小组发现了一组罕见的自身免疫紊乱的分子原因,在这种紊乱中,免疫系统攻击人体自身的健康细胞。
发现,12月18日发表在《自然通讯,提高理解蛋白质的角色在一些自身免疫性疾病,包括Singleton-Merten综合症(SMS),Aicardi-Goutieres综合症,家族冻疮狼疮,蛋白酶体相关autoinflammatory综合症和其他涉及不当的刺激干扰素,帕特里克·格里芬说,博士,教授,主持部门的斯克里普斯研究所的分子医学的佛罗里达校园。
干扰素是我们对抗病原体第一线的关键组成部分。干扰素之所以得名,是因为它确实干扰了病毒自我复制的能力。免疫系统依赖于一种名为RIG-I的基因,简称维甲酸诱导基因i,每当遇到某种病毒标记时,它就会发出释放干扰素的信号。RIG-I必须确定这些标记是来自外国还是来自于它自己的身体。科学家们精确地证明了分子校对系统中的错误是如何导致混乱和产生失控干扰素信号,从而引发自身免疫性疾病的。
“我们发现的RIG-I介导的RNA校对的这种失调分子机制可能帮助我们理解和治疗SMS和其他自身免疫疾病,”该研究的第一作者和联合通讯作者、博士后助理郑洁博士说。
美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)估计,有2000多万美国人患有自身免疫性疾病。它们包括类风湿关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、多发性硬化、狼疮、1型糖尿病和其他许多疾病。对这类疾病的安全有效治疗非常少,很大程度上是因为人们对其产生和持续的机制知之甚少。
这对于SMS是正确的,这是非常罕见的,在医学文献中只有少数病例被描述过。患者从幼儿时期就开始出现严重的骨骼、心脏、肌肉和皮肤问题,主要是由于免疫系统过度活跃导致的慢性炎症。科学家的目标是了解两个与SMS有关的RIG-I突变是如何最终触发自身免疫的。
大多数病毒的基因由核糖核酸(核糖核酸)构成,核糖核酸是DNA的近亲。RIG-I作为病毒RNA的早期预警探测器,能够触发广泛的抗病毒免疫反应,包括干扰素释放。科学家们发现RIG-I的突变导致传感器蛋白在遇到非病毒的“自我”RNA时也会被激活。这项研究的目的是发现这是如何发生的分子细节。
RIG-I是一种含有灵活分子的大蛋白质,很难用标准技术进行研究。但格里芬帮助开创了一项名为氢-氘交换质谱(HDX-MS)的先进技术的应用,这项技术使科学家能够分析这种蛋白质的结构和动力学。在这项研究中,他和他的团队将HDX-MS应用于正常的和突变的RIG-I,从根本上解决了这些突变是如何导致识别自我和病毒RNA失败的谜团。
科学家们已经知道RIG-I有一个特殊的部分,它通常被隐藏起来。当RIG-I遇到并识别病毒RNA时,这个片段应该会短暂地打开,从而可以与另一种叫做MAVS的蛋白质结合,这是一种触发免疫反应的事件。Griffin和他的同事发现,这两种与sms相关的突变,以微妙的不同方式,导致RIG-I的关键部分变得开放——这使得它更有可能与小牛结合并触发免疫反应。
现在,科学家们正利用他们的数据试图找到一种方法来锁定突变体RIG-I,阻止其向小牛发出不恰当的信号,从而减轻其引起的自身免疫。
Griffin说,对RIG-I功能障碍的这一新的、详细的了解不仅可以提供对更常见的自身免疫性疾病起源的深入了解,还可以阐明RIG-I如何正常地检测病毒,这一发现可能有助于开发新的抗病毒药物。
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