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研究揭示了RNA结合蛋白的多任务秘密

2018-12-29 11:22:38 • 来源：

普林斯顿大学和美国国家环境健康科学研究所的研究人员发现了果蝇蛋白如何结合和调节两种不同类型的RNA靶序列。这项研究将于4月4日发表在Cell Reports杂志上，可能有助于解释各种RNA结合蛋白(其中许多与癌症和神经退行性疾病有关)在细胞中发挥如此多的不同功能。

研究揭示了RNA结合蛋白的多任务秘密

人类基因组中有数百种RN​​A结合蛋白，它们共同调节细胞中数千种RNA分子的加工，转换和定位。这些蛋白质还控制RNA转化为蛋白质。RNA结合蛋白对于维持正常细胞功能至关重要，并且该蛋白家族中的缺陷可导致疾病。例如，RNA结合蛋白在许多人类癌症中过表达，并且这些蛋白质中的一些突变与神经和神经变性疾病如肌萎缩侧索硬化有关。“了解这类蛋白质的基本特性非常重要，”生命科学的Damon B. Pfeiffer教授和分子生物学教授Elizabeth Gavis说。

Gavis及其同事对一种名为Glorund(Glo)的蛋白质特别感兴趣，这种蛋白质是一种RNA结合蛋白，在果蝇发育过程中具有多种功能。最初鉴定该蛋白质是由于其能够抑制称为纳米蛋白的RNA分子向蝇蛋中的蛋白质的翻译。通过与纳米RNA中的尿嘧啶和腺嘌呤核苷酸形成的茎结构结合，Glo可防止在胚胎前部产生Nanos蛋白，这一步骤使得苍蝇的头部能够正确形成。

然而，与许多其他RNA结合蛋白一样，Glo是多功能的。它调节苍蝇发育中的其他几个步骤，显然是通过与纳米粒子以外的RNA结合。Glo的哺乳动物对应物，称为异质核核糖核蛋白(hnRNP)F / H蛋白，与含有称为G-束的鸟嘌呤核苷酸段的RNA结合，而不是抑制翻译，哺乳动物hnRNP F / H蛋白调节过程，如RNA剪接，其中重排RNA以产生它们编码的蛋白质的替代版本。

要了解Glo如何与多种RNA结合并以不同方式调节它们，Gavis和研究生Joel Tamayo与国立环境健康科学研究所的Traci Tanaka Hall和Takamasa Teramoto合作，生成了Glo三种RNA的X射线晶体结构。绑定域。如所预期的，这三个结构域几乎与哺乳动物hnRNP F / H蛋白的相应结构域相同。例如，它们保留了与G-末端RNA结合的氨基酸残基，研究人员证实，与它们的哺乳动物对应物一样，Glo的每个RNA结合结构域都可以与这种类型的RNA序列结合。

然而，研究人员也看到了新的东西。“当我们观察结构时，我们意识到还有一些碱性氨基酸从RNA结合域的不同部分投射，可能与RNA接触，”Gavis解释说。

研究人员发现，这些碱性氨基酸介导与尿嘧啶 - 腺嘌呤(UA)茎结构的结合，如纳米RNA中发现的那样。因此，Glo的每个Glo结合结构域包含两个不同的结合表面，其与不同类型的RNA靶序列相互作用。“虽然以前有过携带一个以上结合域的RNA结合蛋白的例子，每个具有不同的特异性，但这代表了具有两种不同特异性的单个结构域的第一个例子，”分子遗传学教授Howard Lipshitz说。多伦多大学没有参与这项研究。

为了研究Glo的两种RNA结合模式中的哪种是其在果蝇中的不同功能所必需的，Gavis及其同事产生了携带突变型RNA结合蛋白的昆虫。Glo在卵子发育过程中抑制纳米翻译的能力需要两种蛋白质的RNA结合模式。研究人员发现，除了在纳米RNA中结合UA干，Glo还识别出附近的G-区序列。但Glo在不同发育阶段调节其他RNA的能力仅取决于蛋白质结合G-束的能力。

“我们认为结合模式可能与Glo对特定RNA的活性相关，”Gavis说。“如果它与G-tract结合，Glo可能会促进RNA剪接。如果它同时与G-tract和UA干结合，Glo就会起到转化抑制因子的作用。”

哺乳动物hnRNP F / H蛋白的RNA结合结构域可能具有相似的结合两种不同类型RNA的能力，允许它们调节细胞内不同的靶RNA。“这篇论文代表了一个领域的一个令人兴奋的进展，随着发现RNA结合蛋白的缺陷导致人类疾病，如代谢紊乱，癌症和神经退行性变得越来越重要，”Lipshitz说。“由于这些蛋白质从果蝇到人类的进化保存，这种类型的实验告诉我们很多关于它们的人类版本如何正常工作或可能出错的情况。”

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