模拟显示转运蛋白如何在细胞中发挥作用

在每种植物或动物体内，称为转运蛋白的蛋白质充当细胞门卫，根据需要让营养物和其他分子进入或离开。虽然转运蛋白对于正常细胞功能至关重要 - 并且是许多药物的关键目标 - 但科学家们从未真正了解它们如何开启和关闭。现在，斯坦福大学的研究人员创造了一种真实的模拟转运蛋白，将糖分子转移到细胞膜上。Cell中描述的模拟可以改善药物的开发，其中许多药物通过操纵转运蛋白起作用。例如，这些蛋白质将多巴胺，血清素和其他神经递质传递进出细胞，使其成为治疗精神疾病如抑郁症的关键点。此外，大多数药物必须避免运输者从细胞中排出才能有效。

“现在我们对运输工具的运作方式有了更好的理解，我们就可以打破这个过程，看看究竟什么是重要的，”分子与细胞生理学助理教授梁峰说，他与同事Ron Dror共同撰写了这篇论文。计算机科学教授。

转运基础知识

转运蛋白紧贴细胞膜。它们有两个门：一个通向电池外部，另一个通向内部。在20世纪60年代后期，科学家们推测，运输车一次只能打开一个闸门，就像航天器中的气闸系统一样。但由于蛋白质太小而无法通过显微镜观察，因此无法验证这一想法。

相反，科学家们使用了一种叫做晶体学的技术来破译蛋白质的形状。将这些静态图像与生物实验相结合，他们可以推断转运蛋白的表现。

但冯想要走得更远。“我们想弄清楚这些分子如何改变形状以实现它们的功能，”他说。

动态模拟通过研究生Nathan Fastman和Naomi Latorraca之间的对话，更加动态地看待运输者的行动。Fastman是Feng实验室的研究生，他非常熟悉一种特殊的糖转运蛋白。Latorraca是Dror实验室的研究生，专门研究原子水平的分子动力学模型。随着计算机技术的进步，这些类型的模拟变得更加强大。

“此外，基础物理模型变得更加准确，我们现在使用更好的算法，”Dror说。

Fastman在运输过程的不同阶段发现了转运蛋白的晶体学图像，为模拟提供了起点。从一个结构开始，Latorraca和Dror以原子之间的物理力编程，然后退回并让模拟原子自发移动。

从那个起点开始，模拟发现了与其他两个晶体学状态相匹配的结构。模拟还支持关于运输工具如何工作的气闸理论。它表明，原子之间的力使得蛋白质最稳定，两个门中的一个或另一个打开，或者两个都关闭，但两个都不打开。

“这篇论文的美妙之处在于模拟和实验证据的匹配非常好，因此我们知道模拟很可能是真实的，”冯说。

Dror说，揭示运输者的内部运作将有利于医学研究。

“例如，人们可以通过制造与运输者结合并调节转运蛋白的药物来治疗糖尿病等疾病，”他说，“并且防止药物被运输者从细胞中抛出，这有助于避免抗生素耐药性等问题。”

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