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过度的DNA复制及其对抗癌症的潜在用途

2018-12-28 14:28:00 • 来源：

DNA过度复制是一种可能对增殖细胞造成破坏性后果的现象。当基因组的一部分被复制不止一次时，细胞遭受“基因组不稳定性”(染色体的结构，组成和/或数量的改变)，并且该过程产生异常细胞，如在许多癌中检测到的那样。两种称为CDC6和CDT1的蛋白质的合作对于正常DNA复制是必不可少的，但是当它们没有被适当调节时，遗传物质过量复制。西班牙国家癌症研究中心(CNIO)DNA Replication Group 在Cell Reports上发表的一篇论文，首次阐述了哺乳动物体内体内再复制的致命后果。

过度的DNA复制及其对抗癌症的潜在用途

基因组稳定性在很大程度上取决于DNA 复制过程的准确性。暴露于紫外线或某些有毒化学物质会增加复制品中可能导致细胞死亡或恶性转化的错误频率。最近的流行病学研究表明，例如，三分之二的癌症突变是由于复制错误而发生的。

“从广义上讲，基因组复制有三件事可能出错，”CNIO的DNA复制小组负责人兼研究负责人JuanMéndez解释道。“可能有太多的突变，细胞可能过早复制，而不是准备这样做，最后，它可能会复制得太远。”

在整个过程的所有关键点都有控制机制来防止这些情况。其中两个关键环节是CDC6和CDT1蛋白，它们组装了复制机器，负责复制每个细胞中含有的2米DNA。一旦该过程结束，这些蛋白质在生物化学上被抑制，因为如果它们保持活性，它们可以重新开始复制​​过程。在诸如酵母的单细胞生物中，DNA再复制可导致基因扩增，这是癌细胞中常见的遗传改变。

致命的组合

Méndez和他的小组已经使用转基因小鼠来证明当CDC6和CDT1在异常高水平积累时，DNA重新复制发生在一些细胞类型中，影响组织功能。过表达一种或另一种蛋白质的动物不会出现复制问题，但过量CDC6和CDT1的动物不能存活超过两周，主要受胃肠组织再生所需的祖细胞损失的影响。

“先前的细胞研究指出了CDT1失调足以诱导过度复制的方向，”Méndez解释道。然而，“在体内研究中，我们发现大多数组织需要两种蛋白质的组合。” 这一发现的含义是什么?“癌细胞通常具有非常高的基础水平的CDC6”，Méndez说，这与它们的高增殖率有关。“因此，在这些细胞中，通过简单地增加CDT1水平诱导再复制相对容易。 ，这不会影响正常细胞。

也就是说，正是梅恩德斯及其团队正在研究的问题。使用药物，以增加该蛋白的水平，他们正试图确定是否，在迄今所得到的结果的光，致死DNA重新复制可以被选择性地在肿瘤诱导的细胞，以便从身体消除它们。

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