根据5月17日在线发表在“ 自然”杂志上的一项新研究，哈佛医学院的研究人员已经绘制了超过5,800个基因编码的蛋白质的相互作用伙伴，这些基因占人类基因组的四分之一以上。这个名为BioPlex 2.0 的网络确定了56,000多种独特的蛋白质与蛋白质相互作用 - 其中87%以前是未知的 - 迄今为止最大的此类网络。BioPlex揭示了与基础细胞过程和疾病(如高血压和癌症)相关的蛋白质群落，并突出了了解人类生物学和疾病的新机会。这项工作是与Biogen合作完成的，Biogen还为该研究提供了部分资金。

“一个基因不仅仅是一段DNA的序列。一个基因也是它编码的蛋白质，在我们理解蛋白质组之前我们永远不会理解基因组，”共同资深作者Wade Harper，Bert和Natalie说。 Vallee分子病理学教授，哈佛医学院细胞生物学系主任。“BioPlex提供了一个框架，其中包含了应对这一挑战所需的深度和广度的数据。”“这个项目是人类蛋白质相互作用的图谱，几乎涵盖了生物学的各个方面，”联合资深作者Steven Gygi说，他是细胞生物学教授，哈佛医学院Thermo Fisher多重蛋白质组学中心主任。“它为每种蛋白质创造了一个社交网络，使我们不仅可以看到蛋白质如何相互作用，还可以看到以前未知蛋白质的可能功能。”

诱饵和猎物

在人类基因组中大约20,000个蛋白质编码基因中，科学家们只研究了一小部分细节。为了描述细胞中蛋白质的整个组合以及它们之间的相互作用 - 分别称为蛋白质组和相互作用组 - 由Harper和Gygi领导的团队开发了BioPlex，一种用于鉴定蛋白质相互作用的高通量方法。

BioPlex使用所谓的亲和纯化，其中在实验室中在人细胞中表达单个标记的“诱饵”蛋白。诱饵蛋白与其相互作用配偶或“猎物”蛋白结合，然后将其从细胞中捕获并使用质谱法进行分析，质谱法是一种基于其独特分子特征识别和定量蛋白质的技术。2015年，最初的努力(BioPlex 1.0)使用了大约2,600种不同的诱饵蛋白，这些蛋白来自人类ORFeome数据库，用于鉴定近24,000种蛋白质相互作用。在目前的研究中，该团队扩大了网络，包括总共5,891个诱饵蛋白，其中显示56,553个相互作用，涉及10,961种不同的蛋白质。估计有87%的这些相互作用以前没有报道过。

结社有罪

为了映射这些相互作用，BioPlex 2.0可以识别功能相关蛋白质组，这些蛋白质倾向于聚集成紧密互连的群落。这种“通过关联作用”分析表明以前未知的蛋白质可能发挥作用，因为这些社区通常将蛋白质与已知和未知功能混合。

该团队绘制了许多与基本细胞过程相关的蛋白质簇，如DNA转录和能量产生，以及各种人类疾病。例如，结肠直肠癌似乎与在异常细胞生长中起作用的蛋白质网络相关，而高血压与离子通道，转录因子和代谢酶的蛋白质网络相关。

“随着网络的升级，我们可以做出更有力的预测，因为我们可以更全面地了解细胞内的相互作用，”第一作者，哈佛医学院细胞生物学讲师Edward Huttlin说。“我们可以在数据中找出可能暗示某些蛋白质或其他可能表明功能或定位特性的疾病易感性的数据的统计模式。它使人体蛋白质组的很大一部分可用于研究。”

发射点

整个BioPlex网络和相关数据是公开的，支持蛋白质相互作用的大规模研究和特定蛋白质功能的靶向研究。

尽管该网络是迄今为止收集的此类数据的最大集合，但作者警告说，它仍然是一个不完整的模型。目前的管道仅在例如一组条件下生长的一种细胞类型(人胚胎肾细胞)中表达诱饵蛋白，并且不同的细胞类型或微环境中可能发生不同的相互作用。

随着网络规模的扩大和更多人类蛋白质被用作诱饵，科学家们可以通过考虑其在更大网络中的背景来更好地判断每种蛋白质相互作用的准确性。每次使用不同的成员作为诱饵，分离相同的蛋白质复合物可以提供多个独立的实验观察以确认每种蛋​​白质的成员。此外，通过使用猎物蛋白作为诱饵，也可以在相反方向上观察到许多蛋白质相互作用。这两种情况都极大地降低了由于偶然性而识别出特定交互的可能性。该团队继续增加BioPlex，目标是大约10,000个诱饵蛋白，这将涵盖人类基因组的一半 并将进一步提高网络的预测能力。

“我们当然没有看到所有的相互作用，但它是一个起点。我们认为继续构建这个地图，看看在不同条件下其他细胞类型中有多少被复制，以确定相互作用是否很重要类似或动态，“Gygi说。“因为你是否对癌症或神经退行性疾病，基础发育或进化适应性感兴趣 - 你可以提出新的假设并从这个网络中学到一些东西。”