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研究人员在细胞的天线中识别生物机械的关键控制器

2018-12-28 08:52:01 • 来源：

St. Jude儿童研究医院的分子生物学家已经发现了一种酶，它可以激活并“增强”控制细胞如何成为体内特化细胞的细胞机制。该机器的故障，被称为Sonic Hedgehog通路，引起各种发育障碍和癌症，包括儿童成神经管细胞瘤和基底细胞癌。研究人员认为，他们的基本发现开辟了一条新的研究途径，可能导致治疗此类疾病的药物。

研究人员在细胞的天线中识别生物机械的关键控制器

该研究由Studey Ogden博士领导，该博士是St. Jude细胞与分子生物学系的准成员，于6月6日在Cell Reports上发表。

研究人员试图理解的科学难题是Sonic Hedgehog通路的一个主要激活因子，称为Smoothened，如何成为一种类似天线的细胞结构，称为“初级纤毛”，它与下游信号传导伙伴进行通信。

身体中的每个细胞都发芽出一个主要的纤毛，它包含一个细胞机器的整个工厂，细胞用来将外部刺激转化为细胞反应。这种刺激包括机械运动和激素等化学信号。通常情况下，Smoothened被禁止进入初级纤毛，保持Sonic Hedgehog通道的安全控制。

在他们的细胞培养实验中，研究人员发现一种叫做磷脂酶A2的酶会触发一种机制，为Smoothened进入纤毛开辟道路。更重要的是，磷脂酶触发了“增压”Smoothened信号传导的扩增。

“我们基本上已经揭示了对Smoothened贩运的一个新的监管层，”奥格登说。“现在这是一个非常热门的研究领域，因为Smoothened贩运似乎是信号活动的一个非常关键的控制点。因此，如果你可以改变Smoothened贩运，你可以很容易地调整Sonic Hedgehog信号的幅度。”

Ogden说，这一基本发现具有潜在的临床重要性，因为Sonic Hedgehog通路的活性降低常见于原发纤毛功能的遗传性疾病中。这些疾病包括Joubert综合征，Bardet-Biedl综合征，Ellis van Creveld综合征和多囊肾病 - 这是美国最常见的遗传性疾病之一，影响着超过60万人。奥格登说，更好地了解Sonic Hedgehog通路的控制机制可以为这些疾病带来更有效的治疗方法。

相反，Sonic Hedgehog通路的活动过度是儿童髓母细胞瘤约30%的原因。成神经管细胞瘤是儿童期最常见的恶性脑肿瘤，占所有儿童脑肿瘤的约20%。目前使用手术，放射和化疗的治疗会产生严重的副作用，因此迫切需要更精确的药物治疗。

“目前用于治疗成神经管细胞瘤的药物之一是Smoothened抑制剂，”Ogden说。“但是肿瘤细胞经常对这种药物产生抗药性，并且由于Smoothened的突变使其能够克服药物的抑制作用而开始再次生长。我们想确定抑制磷脂酶A2的药物是否可以在Smoothened变得不敏感的情况下降低Sonic Hedgehog活性。有针对性的抑制。“

在成人中，Hedgehog通路过度活化也会导致基底细胞癌，这是最常见的皮肤癌，也是最常见的癌症之一。Ogden说，Hedgehog通路激活还可能通过影响肿瘤周围的组织(称为基质)来加速其他类型的肿瘤，从而创造更有利于生长的环境。

“所以Hedgehog通路抑制剂可能与其他类型的实体肿瘤的其他传统化疗联合治疗有用，”她说。

在进一步的研究中，奥格登和她的同事们正在继续研究Smoothened法规并探索影响其活动的药物。

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