巴西拟枕叶脉络膜合酶为靶点的新型抗真菌治疗方法前景广阔
摘要枕旁样霉菌病是由枕旁真菌引起的一种系统性肉芽肿性真菌病,是一种局限性的治疗手段。这项工作的目的是寻找新的替代方法来治疗基本上被忽视的热带真菌病,如PCM。在此背景下,莽草酸盐途径的酶是提供选择性毒性的极好的药物靶点,因为这种途径在人类中是不存在的,但对真菌来说却是必不可少的。
在本研究中,我们使用了来自巴西拟枕木(Paracoccidioides brasiliensis, PbCS)的chorismate合成酶(EC 4.2.3.5)的同源模型,并结合虚拟筛选和分子动力学测试来识别新的潜在抑制剂。其中效果最好的是CP1,它成功地遵守了药理学标准(吸附、分布、代谢、排泄和毒性),因此被用于体外实验。我们证明CP1结合离解常数为64±1μM重组chorismate合酶从p .取代巴西橡胶树和抑制酶活性,抑制浓度(IC50) 50% 47±5μM。与预期一样,CP1在三个细胞系中没有毒性。另一方面,与伊曲康唑类似,CP1能减轻小鼠肺部真菌负担。此外,组织病理学分析显示,CP1处理的动物肺组织浸润少,酵母细胞少,建筑面积大。因此,CP1能够在炎症反应较低的小鼠中控制PCM,因此是PCM治疗药物开发的一个有前途的候选和先导结构。
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