研究人员展示了癌症基因如何保护基因组组织

北卡罗来纳大学医学院的研究人员已经揭开了一个长期存在的谜团，这个神秘的物质几乎存在于细菌以外的所有生物中。基础科学发现可能对理解癌症发展以及如何制止它有影响。研究人员已经知道，Set2酶对于转录基因很重要- 这是从DNA中制造RNA链的过程。转录对于制造蛋白质和其他功能分子至关重要。但Set2在转录中的确切作用尚不清楚。现在，UNC科学家发现，当细胞处于压力下时，该酶对于保持转录正常工作尤为重要。如果没有Set2，那些因缺乏营养而变得紧张的细胞会以阻止细胞适应压力的方式开始错误转录基因。

“我们认为这解决了关于Set2目的的一个谜团，我们现在更清楚地了解如何防止基因转录在错误的地点和时间发生，”研究资深作者Brian Strahl博士说，他是生物化学和生物物理学教授，成员UNC Lineberger综合癌症中心。

酵母和其他低等生物中的Set2酶在所有动物物种和植物中都有近亲。其人类表亲SETD2经常在癌细胞中发现突变。

“这些基本发现可能有助于解释SETD2突变如何导致基因内不适当的转录，从而可能促进癌症的发生或发展，”Strahl说。他的团队对SETD2的研究正在进行中。

该研究发表在Cell Reports上，涉及Strahl实验室与UNC医学院儿科和遗传学副教授，UNC Lineberger综合癌症中心成员Ian J. Davis博士的合作。

这一发现发生在Strahl和其他人首次对Set2进行研究15年后，他们发现这种酶通过将称为甲基的分子附着到支持蛋白 - 或组蛋白 - 上围绕着DNA被假脱机来起作用。

这种甲基附着过程称为甲基化。近年来研究表明，由Set2进行的特定组蛋白甲基化作为基因转录的质量控制检查。基因的转录应该从基因开始处的精确位点开始，然后一直持续到最后，以便完全转录RNA。但是由于Set2没有组蛋白甲基化，转录开始于基因中间的错误位置，而不是在开始时。如果允许这种情况发生，那么“隐蔽的”RNA转录物的产生可以干扰基因的正常表达。遗传物质的错误表达可导致癌症等疾病。

Strahl的团队认为Set2可能与压力期间出现的这些神秘的成绩单有关。以前，研究表明，Set2的组蛋白甲基化活性具有吸引另一种酶清除基因中间的化学标签的作用，否则，可导致该基因内不适当的新转录。

“但在典型的实验室条件下，Set2的缺失和随后隐藏的转录本的增加似乎并没有对细胞造成太大影响，”Strahl说。

Strahl的研究小组随后考虑了细胞处于压力状态，这就是细胞在疾病状态下的样子。他的团队进行了实验，观察当重要营养素被去除时，没有Set2的细胞会发生什么。在这种压力状态下，细胞通常会激活一系列复杂的基因表达程序，以帮助应对营养资源的减少。

“营养物质的消耗更准确地模仿酵母细胞在野外的体验，”斯特拉说。

科学家检查了被剥夺营养素的酵母细胞，或接触到可靠地引发低营养反应的化学物质。在这些细胞中，没有Set2被证明有重大后果。

“我们发现在基因的错误位置这种不适当的转录在应激细胞中爆发到高水平，并且经常干扰正常基因，”Strahl说。“因此，帮助细胞在低营养条件下存活的基因的正常变化并未正确发生，细胞变得非常恶心。”

对Strahl及其同事而言，这一发现表明Set2进化为在压力时防止有害的异常转录，此时细胞似乎特别容易受到这种类型的错误的影响。为什么细胞在营养应激反应过程中容易受到神秘转录的影响?斯特尔不确定。但是他的团队怀疑，当基因转录的分子机制突然和广泛地重新排列时，基因组中的基因对于不适当的转录保持相对开放。

“我们发现许多显示出这种疯狂转录的基因甚至与营养应激反应无关，”Strahl说。“就好像整个基因组中都有基因倾向于容易出现这种错误，尤其是在转录发生剧烈变化的时候。”

Strahl和Davis及其同事计划进一步研究，以确定为什么在营养压力期间隐性转录会如此剧烈地上升。他们还打算发现Set2对于在其他类型的细胞应激期间保护转录是否重要。

此外，科学家们正在研究Set2的人类对应物SETD2，由于不明原因，它经常在肿瘤细胞中发生突变，特别是在肾癌中。

“有可能SETD2通常可以通过阻止不适当的转录作为主要的肿瘤抑制因子，”Strahl说。

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