斯坦福大学医学院的研究人员发现了一个意想不到的基因表达调控层。这一发现可能会破坏科学家对细胞如何调节基因以发展，传播和执行全身特定任务的理解。研究人员发现，细胞的工作母机称为核糖体，它是负责将基因的RNA编码成蛋白质，显示其组成一个想像以前从未品种，显著影响它们的功能。特别是，核糖体的蛋白质成分用于调整微小的机器，使其专门用于相关细胞途径中基因的翻译。例如，一种类型的核糖体倾向于翻译参与细胞分化的基因，而另一种核糖体专门研究执行基本代谢功能的基因。

这一发现令人震惊，因为研究人员几十年来一直认为核糖体的作用就像微小的自动机一样，没有任何偏好，因为它们将任何和所有附近的RNA分子翻译成蛋白质。现在看来，蛋白质产生的广泛变异可能不是由数千个单个基因的表达水平的变化引发的，而是通过对核糖体蛋白的小调整而引发的。

'广泛影响'

“这一发现完全出乎意料，”发育生物学和遗传学助理教授Maria Barna博士说。“这些研究结果可能会改变遗传密码如何翻译的教条。到目前为止，一个细胞内的1到1千万个核糖体中的每一个都被认为是相同的和可互换的。现在我们发现了一个新的基因控制层表达将对基础科学和人类疾病产生广泛影响。“

Barna是该研究的高级作者，该研究将于6月15日在线发表在Molecular Cell上。博士后学者Zhen Shi博士和Kotaro Fujii博士分享了主要作者身份。Barna是纽约干细胞Robertson调查员，也是斯坦福大学Bio-X和儿童健康研究所的成员。

这项工作建立在Barna实验室之前的一项研究基础上，该实验室于6月1日在Cell上发表。该研究的主要作者是博士后学者Deniz Si​​msek博士。它表明，核糖体在外壳上积累的蛋白质类型也不同。它还鉴定了超过400种核糖体相关蛋白，称为RAPs，并表明它们可以影响核糖体功能。

每个生物学学生都学习如何使用遗传密码来管理细胞生命。从广义上说，核中的DNA带有大约20,000个基因的构建指令。选择基因通过落在DNA上的蛋白质进行表达，并将DNA序列“转录”成可以离开细胞核的短片移动或信使RNA。一旦进入细胞的细胞质，RNA就会与核糖体结合，转化为氨基酸串，称为蛋白质。

每个活细胞都有多达1000万个核糖体漂浮在它的细胞汤中。这些微型引擎本身就是复杂的结构，包含多达80个单独的核心蛋白和四个RNA分子。每个核糖体具有两个主要亚基：一个结合并“读取”待翻译的RNA分子，另一个基于RNA蓝图组装蛋白质。正如细胞研究中第一次所示，核糖体还收集了称为RAP的相关蛋白质，它们像圣诞树饰品一样装饰它们的外壳。

'一个更复杂的场景的暗示'

“直到最近，人们才认为核糖体在细胞中具有重要的后台作用，只是接受并盲目地翻译遗传密码，”巴纳说。“但是在过去的几年里，有一些有趣的暗示是一个更复杂的情况。例如，核糖体蛋白突变引起的一些人类遗传疾病只会影响特定的器官或组织。这一直非常令人困惑。我们想重新审视所有核糖体都相同的教科书概念。“

2011年，Barna实验室的成员表明，一种核心核糖体蛋白RPL38 / eL38是在发育过程中对哺乳动物身体计划进行适当模式化所必需的。这种蛋白质突变的小鼠出现骨骼缺陷，如额外的肋骨，面部裂缝和异常短，畸形的尾巴。

Shi和Fujii使用称为选择反应监测的定量蛋白质组学技术来精确计算从小鼠胚胎干细胞内的核糖体分离的几种核糖体蛋白中的每一种的量或化学计量。他们的计算表明，并非所有核糖体蛋白质总是以相同的量存在。换句话说，核糖体的组成彼此不同。

“我们第一次意识到，就这些蛋白质的精确化学计量而言，各核糖体之间存在显着差异，”Barna说。“但是，当考虑细胞的基本方面，它是如何起作用时，这意味着什么呢?”

为了找到答案，研究人员对不同的核糖体蛋白进行了标记，并利用它们在核糖体翻译过程中分离RNA分子。结果不像他们想象的那样。

“我们发现，如果比较两个核糖体群体，它们表现出倾向于翻译某些类型的基因，”施说。“人们更倾向于翻译与细胞代谢相关的基因;另一种更倾向于翻译使胚胎发育所必需的蛋白质的基因。我们发现整个生物途径以特定核糖体的翻译偏好为代表。就像核糖体有某种根深蒂固的了解他们喜欢将哪些基因转化为蛋白质。“

研究结果与Cell论文的结果相吻合。该论文“表明核糖体比80核心蛋白质更多，”Simsek说。“我们将数百种RAP鉴定为细胞周期，能量代谢和细胞信号传导的组成部分。我们相信这些RAP可能使核糖体更加动态地参与这些复杂的细胞功能。”

加州大学伯克利分校分子与细胞生物学和化学教授Jamie Cate博士说：“Barna和她的团队向了解核糖体如何通过观察哺乳动物的无干扰干细胞来控制蛋白质合成迈出了一大步。” “他们发现了'内置'翻译调节因子的一部分重要mRNA，并且肯定会在其他细胞中找到更多。这是该领域的重要进展。” 凯特没有参与这项研究。

从微观管理基因表达中释放细胞

核糖体在其核心蛋白质组分以及它们的相关蛋白质，RAP之间可能存在差异，并且这些差异可以显着影响核糖体功能，这突出了细胞可以通过简单地修饰核糖体来改变其蛋白质景观的方式，以便它们宁愿翻译一种基因 - 比如参与新陈代谢的基因 - 而不是其他基因。这种可能性将使细胞免于必须微观管理涉及个体途径的数百或数千个基因的表达水平。在这种情况下，可以获得更多的信使RNA而不是转化为蛋白质，仅仅基于大多数核糖体所喜欢的，并且这种偏好可以通过仅少数核糖体蛋白质的表达变化来调整。

Barna和她的同事现在正计划测试某些类型的核糖体在主要细胞变化过程中是否发生转变，例如细胞在静息后进入细胞周期，或者干细胞何时开始分化成更特殊的细胞类型。他们还想了解更多关于核糖体如何区分基因类别的信息。

研究人员表示，虽然这两篇论文的研究结果引入了细胞内遗传调控的新概念，但它们具有一定的意义。

“大约60%的细胞能量用于制造和维持核糖体，”巴纳说。“回想起来，他们在基因表达调控中没有发挥作用的想法有点愚蠢。”