研究人员发现了基因组调控的新机制

根据能源部劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)研究人员的一项新研究，在控制组织中我们DNA的一个不寻常的部分称为异染色质时，快速分离油和水混合物的相同机制正在发挥作用。研究基因组和细胞生物学的研究人员提供了证据，证明异染色质使用液 - 液相分离将基因组的大部分组织到细胞核的特定区域，这是一种物理学上众所周知的机制，但其最近才揭示其对生物学的重要性。

他们在6月21日的“ 自然 ”杂志上发表了他们的发现，解决了一个关于DNA功能在空间和时间如何组织的长期问题，包括如何对基因进行调节以使其沉默或表达。“数十年来DNA序列在健康和疾病中的重要性已经很明显，但我们最近才意识到将DNA切片组织到细胞核内的不同物理区域或区室对于促进不同的基因组功能至关重要，”研究通讯作者，加州卡尔彭，伯克利实验室生物系统和工程部高级科学家。

异染色质中长的DNA片段含有大部分需要沉默的序列，以使细胞正常工作。科学家曾经认为，压缩DNA是控制哪些酶和分子进入序列的主要机制。据推断，股线越紧密，就越难以进入内部的遗传物质。

近年来，该机制受到质疑，发现一些大的蛋白质复合物可能进入异染色质结构域，而较小的蛋白质可能会被排除在外。在这项关于早期果蝇胚胎的新研究中，研究人员在细胞核中观察到两种非混合液体：一种含有表达基因，一种含有沉默的异染色质。他们发现异色的液滴融合在一起，就像被水包围的两滴油一样。

在实验室实验中，研究人员纯化了异染色质蛋白1a(HP1a)，这是异染色质的主要成分，并且看到这种单一成分能够通过形成液滴重建他们在细胞核中看到的东西。

“我们对这些发现感到兴奋，因为它们解释了这个领域十年来一直存在的谜团，”研究的主要作者，卡尔彭实验室研究生艾米斯特罗姆说。“也就是说，如果压实控制对沉默序列的访问，那么其他大蛋白质如何仍能进入?通过相分离的染色质组织意味着蛋白质的目标是一种液体或另一种液体不是基于大小，而是基于其他物理特性，喜欢收费，灵活性和互动伙伴。“

使用果蝇和小鼠细胞的伯克利实验室研究将与加州大学旧金山分校的研究人员在自然界的同伴论文一起发表，他们证明人类版本的HP1a蛋白具有相同的液滴特性，这表明类似的原则坚持人类异染色质。

有趣的是，这种液 - 液相分离对温度，蛋白质浓度和pH水平的变化非常敏感。

“这是一种优雅的方式，使细胞能够同时操纵许多序列的基因表达，”斯特罗姆说。其他细胞结构，包括一些涉及疾病的细胞结构，也通过相分离来组织。

“相分离的问题与痴呆症和某些神经退行性疾病等疾病有关，”卡彭说。

他指出，随着年龄的增长，生物分子会失去液态并变得更加坚固，并在此过程中累积受损。卡尔彭指出像阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏症这样的疾病，其中蛋白质错误折叠和聚集，随着时间的推移变得更少液体和更坚实。

“如果我们能够更好地了解导致聚集的原因，以及如何使事情变得更加流动，我们可能有机会对抗这些类型的疾病，”斯特罗姆补充说。

这项工作是了解DNA如何发挥作用的重要一步，也可以帮助研究人员提高他们操纵基因的能力。

“基因治疗，或依赖基因表达严格调控的任何治疗，都可以通过精确地将分子靶向细胞核中的正确位置来改善，”Karpen说。“靶向位于异染色质中的基因非常困难，但这种与相分离和液体行为相关的特性的理解可能有助于改变这一点并开辟我们以前无法达到的基因组的三分之一。”

这包括靶向基因编辑技术，如CRISPR，它最近为精确的基因组操作和基因治疗开辟了新的大门。

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